Hypercalcæmi

Revideret: 09.01.2017

De hyppigste årsager til hypercalcæmi er primær hyperparatyroidisme og malign hypercalcæmi. Hypercalcæmi ses hos 1-2% af indlagte patienter. Hos nogle patienter ses aktiverende mutationer i den calciumfølsomme receptor, der medfører benign asymptomatisk og ikke-behandlingskrævende hypercalcæmi (familiær hypocalciurisk hypercalcæmi (FHH)). 

 

Ved hypercalcæmi er P-calciumniveauet ikke altid relateret til patientens symptomer eller kliniske status. Forhold som hastigheden, hvormed P-calcium stiger, andre elektrolytforstyrrelser, graden af dehydrering, nyreinsufficiens og patientens grundlidelse vil modificere det kliniske respons på hypercalcæmien. Akut medikamentel behandling af hypercalcæmi før ætiologien er afklaret, vil sjældent være indiceret, medmindre P-calcium er betydeligt forhøjet, nyrefunktionen er påvirket, eller der er almensymptomer (hypercalcæmisk krise). Præoperativ behandling med bisfosfonater hos patienter med hyperparatyroidisme kan medføre længerevarende symptomatisk hypocalcæmi postoperativt. Ved nedsat nyrefunktion skal udvises forsigtighed med i.v. bisfosfonat pga. risiko for tubulær skade. 


Hypercalcæmiske tilstande inddeles i to typer: 

  • Ækvilibrium hypercalcæmi
    Ved ækvilibrium hypercalcæmi kan en let til moderat og i nogle tilfælde svær, hyppigst asymptomatisk, hypercalcæmi persistere i årevis uden væsentlige tegn på nyrepåvirkning eller progredierende tab af knoglemineral. Denne form for hypercalcæmi ses typisk ved let til moderat primær hyperparatyroidisme, FHH og visse former for malign, humoral hypercalcæmi, betinget af tumorproduktion af et PTH-lignende peptid (PTHrP, parathyroid hormone related peptide). Den tertiære hyperparatyroidisme ved nyreinsufficiens eller efter transplantation udgør en speciel form for ækvilibrium hypercalcæmi.
  • Dysækvilibrium hypercalcæmi
    Dysækvilibrium hypercalcæmi er karakteriseret ved en hurtigt progredierende hypercalcæmi ofte ledsaget af aftagende nyrefunktion, udtalte kliniske symptomer og evt. et massivt tab af knoglemineral. Denne form ses typisk ved myelomatose og andre cancerformer med hurtigt voksende osteolytiske knoglemetastaser, men kan desuden ses ved forgiftning med vitamin D eller vitamin A, granulomatøse sygdomme som sarcoidose, visse lymfomer, immobilisation samt primær hyperparatyroidisme med svær hypercalcæmi. Den ofte udtalte hypercalcæmi hæmmer nyrernes koncentreringsevne, hvilket medfører tiltagende dehydrering med nedsat glomerulær filtration og kompromitteret renal calciumekskretion pga. øget tubulær reabsorption af natrium og calcium. Der udvikles herved en circulus vitiosus med tiltagende hypercalcæmi.

Behandlingsvejledning

Da hypercalcæmiske patienter ofte er dehydrerede, er rehydrering uanset ætiologien vigtig som initialbehandling. Afhængig af dehydreringsgraden og patientens kardiale status vil indgift af ca. 3 l isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske i.v./dag ofte være sufficient. En del patienter kan klare sig med oral indtagelse af 3 liter vand pr. dag (~ ca. 45 ml/kg pr. dag). Andre elektrolytabnormiteter som hypokaliæmisk alkalose og hypomagnesiæmi skal korrigeres. Loop-diuretika, der i modsætning til thiaziddiuretika øger den renale calciumudskillelse, kan anvendes i små doser som adjuvans ved symptomer på overhydrering, specielt hos ældre. Rutinebrug af potente diuretika kan være skadelig, medmindre de først anvendes, efter at ekstracellulærvolumen er ekspanderet. Der skal derfor udvises forsigtighed med brug af loop-diuretika. Der pauseres med igangværende behandling med farmaka, der kan øge P-calcium, fx lithium, thiaziddiuretika, calcium, D-vitamin og aktiverede D-vitaminmetabolitter. Der er kun indikation for diætetisk calciumrestriktion, hvis der foreligger vitamin D-intoksikation eller en øget endogen syntese af 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D), fx ved sarcoidose og visse lymfomer. Ved fx primær hyperparatyroidisme vil diætetisk calcium restriktion blot gøre afkalkningen af knoglerne værre uden at sænke P-calcium.  


Behandling af lettere hypercalcæmi
Disse patienter kan ofte klare sig med en øget oral væskeindtagelse på typisk over 30-40 ml/kg pr. døgn kombineret med behandling af den udløsende årsag (primær hyperparatyroidisme, tyrotoksikose, lithiumbehandling, thiaziddiuretika, immobilisation).

Behandling af sværere hypercalcæmi
Ved malign hypercalcæmi suppleres med intravenøst bisfosfonat evt. kombineret med glukokortikoid. Som alternativ - hvis bisfosfonat ikke tåles (fx nedsat nyrefunktion eller allergi) - kan denosumab anvendes. Ved meget højt P-calcium kan calcitonin bruges i den akutte fase - se Calcitonin (calciumstofskiftet). Ved D-vitaminforgiftning, lymfomer og granulomatøse sygdomme suppleres med glukokortikoider. Familiær hypocalciurisk hypercalcæmi (FHH) behandles ikke. 

Ved primær hyperparatyroidisme foretrækkes operation med fjernelse af den eller de syge parathyroideakirtler. 

 

Præparatvalg 

Afhængig af ætiologi, sværhedsgrad og behandlingsresistens kan forskellige lægemidler anvendes: 

 

Tabel 1: Oversigt over virkningsprofil ved medikamentel behandling af hypercalcæmi 

Sygdom  

Præparatvalg  

Bisfosfonat  

Calcitonin  

Glukokortikoid  

Cinacalcet  

Denosumab  

Knoglemetastaser 

+++ 

++ 

+++ 

Malign humoral hypercalcæmi 

++ 

+++ 

++ 

Primær hyperparatyroidisme 

++ 

+++* 

++ 

Sarcoidose 

+++ 

D-vitamin-forgiftning 

+++ 

A-vitamin-forgiftning 

+++ 

++ 

(++) 

Immobilisation 

+++ 

(++) 

Markeringen angiver den forventede effekt på P-calcium: (+: lille effekt, ++: middel effekt, +++: betydelig effekt) - dog ses betydelig interindividuel variabilitet i respons. 

* Bør primært opereres, da cinacalcet ikke har dokumenteret effekt på hårde endepunkter. 

(++): Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, formodes at have effekt svarende til bisfosfonat 


Bisfosfonater
Malign hypercalcæmi og metastatisk knoglesygdom. Grundsygdommen søges behandlet. Bisfosfonater er ofte effektive .
Der foreligger kun få sammenlignende undersøgelser af effekten af de forskellige bisfosfonater ved hypercalcæmi. Pamidronat 30 mg i.v. er vist at være mere effektiv end clodronat , mens zoledronat i.v. er marginalt mere effektivt end pamidronat på et kombineret endepunkt af patologiske frakturer, tværsnitssyndrom, strålebehandling eller operation på knogler .
Andre former for hypercalcæmi. I mindre kliniske undersøgelser er bisfosfonater fundet effektive ved behandling af hypercalcæmi, der er betinget af øget osteoklastisk resorption ved bl.a. primær og tertiær hyperparatyroidisme, immobilisation og tyrotoksikose. 

Hvis patienten har primær hyperparatyrodisme, eller der er PTHrP tilstede, er effekten af bisfosfonat ofte ringe og kortvarig.
Se endvidere Bisfosfonater (hypercalcæmi)

 

Denosumab 

Hos patienter med skeletmetastaser eller bisfosfonatrefraktær hypercalcæmi kan denosumab i nogle tilfælde være indiceret . Eksempler på dette kunne være ved manglende effekt af zoledronsyre 10 dage efter infusion af dette eller hos patienter med nedsat nyrefunktion .  


Calcitonin 

Calcitonin medfører en hurtig (timer) sænkning af P-calcium, til gengæld er effekten ikke langvarig (holder typisk 1-2 døgn). Ved gentagen brug kan opstå takyfylaksi med svigt af virkning. 

Calcitonin kan således bruges som "bridging" inden effekten af fx bisfosfonater sætter ind.
Se Calcitonin (calciumstofskiftet).

Glukokortikoider
Glukokortikoider kan være effektive ved behandling af hypercalcæmi, afhængig af ætiologien. De virker bedst ved vitamin D-forgiftning og ved øget endogen produktion af 1,25(OH)2D (fx sarcoidose og visse lymfomer). De er desuden ofte virksomme ved myelomatose og maligne tumorer med eller uden knoglemetastaser, idet de reducerer cytokinproduktionen, herunder produktionen af PTHrP. Der anvendes typisk doser på 50 mg prednisolon/prednison dagligt enten over få dage som ved D-vitaminforgiftning eller over længere perioder ved malign hypercalcæmi. Se Glukokortikoider.

Calcimimetika
Behandlingen er kun indiceret ved svær symptomatisk hyperparatyroid hypercalcæmi, indtil operation kan gennemføres, eller ved hypercalcæmi pga. primær hyperparatyroidisme eller cancer parathyroideae, der ikke kan kontrolleres kirurgisk. Bemærk risikoen for kvalme, der kan gøre adækvat væskeindtag vanskeligt. Se Lidelser i calciumstofskiftet.

Behandling af hypercalcæmisk krise uden kendt ætiologi
Hypercalcæmisk krise defineres ved ioniseret calcium > 2,00 mmol/l (total P-calcium > 4,00 mmol/l ) eller ioniseret calcium > 1,85 mmol/l (total P-calcium > 3,5 mmol/l ) ledsaget af udtalte kliniske symptomer eller P-kreatinin > 200 mikromol/l.
Behandlingen omfatter: 

  • Rehydrering med 3 l isotonisk natriumchlorid-infusionsvæske i.v./døgn (evt. givet oralt som vandindtag hvis muligt - bemærk at de 3 liter er summen af i.v. og oralt indtag - hos nogle patienter kan højere eller lavere indtag være indiceret afhængigt af hydreringsgrad, nyrefunktion og hjertefunktion), korrektion af hypokaliæmi og hypomagnesiæmi. Ved kendt hjerteinsufficiens eller tegn på overhydrering suppleres med loop-diuretika efter korrektion af dehydrering.
  • Et bisfosfonat i.v. efter initial rehydrering. Der bør primært vælges et potent 3. generationspræparat af aminobisfosfonattypen, fx zoledronsyre 4 mg, pamidronat 60-90 mg eller ibandronat 3-4 mg.
    For pamidronat og ibandronat gives varierende doser afhængig af graden af hypercalcæmi (se de enkelte præparater). Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis, og infusionstiden øges. P-calcium, elektrolytter, nyrefunktion og hydrering monitoreres dgl. Effekten på P-calcium indtræder efter 1-3 døgn.
  • Calcitonin. Der gives 600 IE (MRC-enheder) calcitonin som infusion over 6 timer i 1. og evt. 2. døgn. Herved opnås et hurtigere initialt fald i P-calcium.

 

Behandlingsmodifikation ved kendt ætiologi (se tabel 1)
Ved malign sygdom med mistanke om en væsentlig humoral komponent (få eller ingen knoglemetastaser, forhøjet S-PTHrP, hypofosfatæmi eller forhøjet S-1,25(OH)2D (lymfomer)) suppleres med glukokortikoider.
Initial i.v. bisfosfonatbehandling kan følges op med oral behandling (clodronat eller ibandronat). Alternativt kan patienten følges, og evt. hypercalcæmirecidiv kan behandles med fornyet i.v. bisfosfonat. I behandlingsrefraktære tilfælde kan denosumab overvejes. (Bemærk, at der kan gå flere dage før effekten af bisfosfonat sætter fuldt ind). I.v. bisfosfonatbehandling kan i sjældne tilfælde kompliceres af alvorlige komplikationer (nyrepåvirkning, svær hypocalcæmi, kæbeosteonekrose, conjunctivitis, uveitis, scleritis og episcleritis (2709, 1442). Kæbeosteonekrose er specielt beskrevet ved anvendelse af aminobisfosfonaterne pamidronat og zoledronsyre til langtidsbehandling af patienter med malign sygdom, se Bisfosfonater (hypercalcæmi).
Ved primær hyperparatyroidisme bør der primært stiles mod operativ behandling. Bisfosfonater er mindre effektive, da de ikke korrigerer den renale komponent af hypercalcæmien. Præoperativt kan der ved sværere symptomgivende hypercalcæmi evt. behandles med cinacalcet 30 mg 2 gange dgl. stigende til 90 mg 2 (-4) gange dgl. Vedvarende calcimimetisk behandling kan være indiceret ved primær hyperparatyroidisme og cancer parathyroideae, hvor hypercalcæmien ikke kan kontrolleres operativt, se endvidere Cinacalcet.
Ved primær hyperparatyroidisme kan længerevarende blokering af knogleresorptionen med bisfosfonat forstærke tendensen til postoperativ hypocalcæmi.
Ved andre tilstande med hypercalcæmi betinget af øget osteoklastisk knoglenedbrydning, fx immobilisation, hypertyroidisme og A-vitaminforgiftning, er behandling med bisfosfonat effektiv. Patienten bør så vidt muligt mobiliseres ved immobilisation. Ved hypertyroidisme normaliseres P-calcium hurtigt ved konventionel antityroid behandling.
Ved vitamin D-forgiftning eller en sygdom med øget endogen produktion af 1,25(OH)2D (sarcoidose og andre granulomatøse sygdomme, visse lymfomer) kan bisfosfonat med fordel erstattes af glukokortikoid, fx prednisolon 40-100 mg dgl. D-vitaminbehandlingen seponeres. 

Referencer

1041. Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006; 17(6):897-907, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16547070 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
1043. Rosen LS, Gordon DH, Dugan W jr et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer. 2004; 100(1):36-43, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14692022 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
1440. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U et al. Comparison of three intravenous bisphosphonates in cancer-associated hypercalcaemia.. Lancet. 1989; 2(8673):1180-2, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2572902 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
1441. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M etr al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003; 98 (8):1735-44, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14534891 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
1442. Cartsos VM, Zhu S, Zavras AI. Bisphosphonate use and the risk of adverse jaw outcomes: a medical claims study of 714,217 people. J Am Dent Assoc. 2008; 139(1):23-30, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18167381 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
2537. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(9):3144-52, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24915117 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2708. Lipton A1, Fizazi K, Stopeck AT et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012; 48(16):3082-92, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22975218 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2709. Khan AA, Morrison A, Hanley DA. Diagnosis and Management of Osteonecrosis of the Jaw: A Systematic Review and International Consensus. J Bone Miner Res. 2015; 1:3-23, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25414052 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2710. Shah M, Bancos I, Thompson GB et al. Teriparatide Therapy and Reduced Postoperative Hospitalization for Postsurgical Hypoparathyroidism. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015; 141(9):822-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26312597 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2722. Holen I, Coleman RE. Bisphosphonates as treatment of bone metastases. Curr Pharm Des. 2010; 16(11):1262-71, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20166976 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2975. Diel IJ, Body JJ, stopeck AT et al. The role of denosumab in the prevention of hypercalcaemia of malignancy in cancer patients with metastatic bone disease. Eur J Cancer. 2015; 51(11):1467-75, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25976743 (Lokaliseret 9. januar 2017)