Antidepressiv behandling af gravide

Revideret: 14.02.2017

Depression i graviditeten er hyppig. Prævalensen er mellem 7-13% og incidensen er 7,5%. For kvinder, der tidligere har haft depression, er risikoen for relaps i graviditeten eller puerperalperioden meget stor. Ved antidepressiv behandling af gravide er der flere forhold, man skal være opmærksom på. Indikationen skal være klar og man skal have overvejet mulighederne for ikke-medicinsk behandling, herunder kognitiv terapi eller interpersonel psykoterapi, som der er evidens for virker mod depression og angst. 

Herudover skal man være opmærksom på flg. problemer, som vil blive nøjere omtalt: risikoen for abort og for tidlig fødsel, medfødte misdannelser og komplikationer i perinatalperioden. Endelig mulig påvirkning af barnets psykiske og fysiske udvikling under opvæksten. På mange af disse områder er forskningen sparsom, men der kommer hele tiden nye undersøgelser til. Står man som læge i den situation, at man overvejer behandling af en gravid med antidepressiv medicin, bør man konsultere særligt interesseret psykiater vedr. dette for at sikre, at ens viden er opdateret. 

 

De ovennævnte risici skal vejes op imod, at en ubehandlet depression, efter alt at dømme, kan skade fostret og medføre øget risiko for præmatur fødsel og fødselskomplikationer. Hertil kommer risikoen for selvmord. Desuden fortsætter en ubehandlet depression under graviditeten ofte i puerperalperioden og kan derved påvirke mor-barn-tilknytningen og barnets motoriske og psykiske udvikling uheldigt. 

 

Disse forhold er omtalt i en publikation fra Dansk Psykiatrisk Selskab, Dansk Selskab for Gynækologi og obstetrik, Dansk Pædiatrisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi . Denne kan downloades fra www.dpsnet.dk 

 

Alle antidepressiva (AD) passerer placentabarrieren. For SSRI er ratioen mellem føtal og maternel koncentration målt til at være fra 0,29 til 0,89, lavest for sertralin og paroxetin, højest for citalopram og fluoxetin

Risiko for abort og for tidlig fødsel 

Risikoen for abort ved eksponering for AD er i nogle undersøgelser øget fra den spontane risiko på 8-10% til en risiko på 13-16% (en relativ stigning på ca. 60%) (primært undersøgt for SSRI). Se bl.a. . AD har været associeret med bl.a. præterm fødsel og lav fødselsvægt i nogle, men ikke alle, studier. Der er imidlertid en lang række fejlkilder i undersøgelserne, bl.a. at deprimerede gravides livstil er mindre hensigtsmæssig, fx hvad angår tobaksrygning. En metaanalyse, hvor man justerede for forskellige confoundere, viste et odds-ratio på 1,24 for fødsel før uge 37, når man sammenlignede deprimerede kvinder, der fik SSRI med en kontrolgruppe af deprimerede kvinder uden behandling samt ikke deprimerede

Risiko for medfødte misdannelser 

Der er generelt ca. 4% risiko for medfødte misdannelser (alle typer) for alle gravide; lidt lavere for alvorlige misdannelser. Nogle store registerundersøgelser tyder på, at denne risiko er den samme uanset behandling med SSRI, men enkelte finder en let forøget risiko. Den hidtil største undersøgelse i verden med mere end 10.000 eksponerede fostre stammer fra Sverige og viste ikke forøget risiko for misdannelser generelt (1693)

Særligt risikoen for hjertemisdannelser er i nogle undersøgelser fundet øget fra ca. 1% til 2%, specielt ved eksponering for paroxetin og fluoxetin. Disse stoffer bør derfor ikke anvendes til gravide undtagen på tvingende indikation. Undersøgelserne er dog hverken samstemmende eller entydige og man kan ikke sikkert afgøre, om risikoen også findes for de øvrige SSRI. Samlet set tyder data på en sammenhæng mellem SSRI og primært septale hjertemisdannelser, dog med en begrænset absolut risiko med et number needed to harm, på omkring 200. Et generelt problem ved undersøgelserne er såkaldt confounding by indication. Dvs. at kvindernes depression og livsstil i sig selv kan påvirke fostret uheldigt. Fx er deprimerede oftere rygere end andre og dette påvirker fostret, ligesom det forhøjede cortisolniveau, man ser hos ca. 50 % af alle deprimerede, formentligt også kan påvirke fostret uheldigt. Deprimerede gravide vides også at udnytte tilbuddene i svangreprofylaksen dårligere. 

For TCA er hovedparten af studierne ældre og mindre. Opgørelse fra det svenske fødselsregister viser, at TCA (de fleste eksponeret for clomipramin) er associeret med en lille øget risiko for septale hjertemisdannelser, og de senest opdaterede data fra registret underbygger en sammenhæng mellem TCA og hjertemisdannelser, men kausaliteten er usikker pga. confounding by indication. Der foreligger sparsomme eller ingen data om de øvrige AD, herunder SNRI, hvorfor de generelt ikke bør anvendes. Datamængden er dog klart størst for venlafaxin, så i de sjældne tilfælde hvor SNRI anses for mest hensigtsmæssigt, kan venlafaxin om nødvendigt anvendes. 

Den amerikanske psykiaterorganisation konkluderede i samarbejde med American College of Obstetricians and Gynecologists i en gennemgang af litteraturen i 2009, at eksisterende viden om SSRI-eksposition ikke giver konsistent information om specifik teratogen risiko. Bl.a. fremhævede man, at den underliggende sygdom eller livsstil kan forplumre billedet. For nylige reviews se(1689, 1905, 2868), samt ovennævnte rapport fra Dansk Psykiatrisk Selskab

Neonatale komplikationer 

Hos børn af mødre behandlet med både SSRI og TCA ses forstyrrelser i form af bl.a. irritabilitet, gråd, uro, sove- og spiseforstyrrelser, sitren, påvirket muskeltonus og respiratorisk distress. I de bedste større undersøgelser forekommer neonatal påvirkning hos eksponerede børn i mellem 15 og 20% af tilfældene. Alvorligere symptomer som respiratorisk distress, kramper og hypoglykæmi er væsentligt sjældnere, men forekommer også hos ikke-eksponerede nyfødte. I en stor svensk undersøgelse var hyppigheden af respiratorisk distress blandt 558 børn eksponeret for SSRI i tredje trimester på 5,6% sammenlignet med 2,9% i hele fødselskohorten. Det er ikke afklaret, om grunden er serotonerg overstimulation eller seponeringssymptomer. 

Symptomerne kan forekomme timer til dage efter fødslen, men er selvlimiterende, og der er ikke beskrevet dødsfald. I en dansk undersøgelse fandt man en sammenhæng med SSRI og bl.a. lavere Apgar-score og indlæggelser på et neonatalt afsnit

Potentielt dødelige komplikationer 

Ved anvendelsen af SSRI kan der ses potentielt dødelige komplikationer i form af persisterende pulmonal hypertension hos den nyfødte (PPHN). PPHN opstår typisk umiddelbart efter fødslen i form af alvorlige respirationsproblemer hos barnet og er i visse opgørelser associeret med en mortalitet på 10%. Et stort nyt skandinavisk kohortestudie fandt 33 tilfælde af PPHN blandt 11.000 børn eksponeret efter 20. graviditetsuge, svarende til en forekomst på 3/1.000 versus 1,2/1.000 i kontrolgruppen. Dette gav en justeret odds-ratio på 2,1 (95% CI 1,5-3,0) og et number needed to harm (NNH) på omkring 500. Dette er en lidt lavere risiko end tidligere meddelt i to retrospektive undersøgelser (et stort og et mindre), som viste et NNH på omkring 300. Den absolutte risiko er således lav og bør ikke alene begrunde et fravalg af behandling. 

Hjerneudviklingen 

Hjerneudviklingen er sparsomt undersøgt for menneskefostre eksponeret for SSRI og TCA, men der er ikke fundet sammenhæng mellem eksponering og føtal hjerneudvikling målt på en række emotionelle og motoriske parametre. I et amerikansk og i et dansk studie har man dog fundet associationer til let forsinket motorisk udvikling. Studierne er vanskelige at tolke på grund af mange fejlkilder, bl.a. manglende styrke samt confounding by indication.  

Der har i nogle studier været rejst mistanke om øget forekomst af autismespektrumforstyrrelser hos børn, som blev eksponeret for antidepressiva under graviditeten. Der er imidlertid metodologiske problemer i disse studier, og resultaterne er ikke genfundet i skandinaviske registerundersøgelser .  

Konklusion 

Det er principielt umuligt at frikende et præparat for risici ved anvendelse under graviditeten. Inkonsistente resultater og vekslende kvalitet af undersøgelserne gør ydermere rådgivningen vanskelig. For SSRI skal man være opmærksom på den mulige risiko for hjertemisdannelser og neonatale komplikationer, herunder specielt PPHN, som kan være dødelig. Generelt er risikoen lav, men paroxetin er mest problematisk. Der mangler sikker evidens for eventuelle forskelle mellem de øvrige SSRI, men valget af lægemiddel inden for gruppen af SSRI bør være begrænset til sertralin, citalopram og escitalopram. De få undersøgelser, der findes med TCA, tyder ikke på en gunstigere profil for dem end for SSRI mht. misdannelser og neonatale komplikationer. Valget af lægemiddel inden for denne gruppe begrænses til: amitriptylin, nortriptylin og clomipramin

Effekten på barnets senere udvikling er utilstrækkeligt undersøgt for både SSRI og TCA, men de tilgængelige data tyder i værste fald kun på en meget begrænset effekt. 

Da ingen AD er uden potentielle problemer, må man drøfte med den gravide, hvilke fordele og risici der er. Det er vigtigt også at tage hensyn til eventuelle kliniske erfaringer med tidligere AD for den enkelte kvinde. Grundig information til kvinden om risici ved AD-behandling hhv. ikke-behandling er særdeles vigtig, ligesom mulighederne for evidensbaseret psykoterapeutisk behandling skal overvejes. Desuden erindres om Sundhedsstyrelsens anbefaling vedr. "watch-full waiting" ved førstegangsdepressioner af let grad. Dvs. at sådanne tilfælde følges tæt, men uden AD behandling (1692)

Referencer

1171. Sundhedsstyrelsen. Referenceprogram for unipolar depression hos voksne. 2007; , https://sundhedsstyrelsen.dk/~/media/6F9CE14B6FF245AABCD222575787FEB7.ashx (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1688. Einarson A, Choi J, Einarson TR et al. Rates of spontaneous and therapeutic abortions following use of antidepressants in pregnancy: results from a large prospective database. J Obstet Gynaecol Can. 2009; 31:452-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19604427 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1689. Gentile S, Galbally M. Prenatal exposure to antidepressant medications and neurodevelopmental outcomes: a systematic review. J Affect Disord. 2011; 128:1-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20303599 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1690. Lund N, Pedersen LH, Henriksen TB. Selective serotonin reuptake inhibitor exposure in utero and pregnancy outcomes. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163:949-54, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805715 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1691. Pedersen LH, Henriksen TB, Olsen J. Fetal exposure to antidepressants and normal milestone development at 6 and 19 months of age. Pediatrics. 2010; 125, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20176667 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
1905. Nielsen RE, Damkier P. Pharmacological treatment of unipolar depression during pregnancy and breast-feeding - A clinical overview. Nord J Psychiatry. 2012; 66(3):159-66, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22283766 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2536. Dansk Psykiatrisk Selskab, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Pædiatrisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi. Anvendelse af psykofarmaka ved graviditet og amning - kliniske retningslinjer. 2014; :27.10, http://dpsnet.dk/wp-content/uploads/2014/12/anvendelse_af_psykofarmaka_okt_2014.pdf (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
2785. Larsen ER, Damkier P, Pedersen LH et al. Use of psychotropic drugs during pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2015; 445:1-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344706 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2786. Sørensen MJ, Grønborg TK, Christensen J et al. Antidepressant exposure in pregnancy and risk of autism spectrum disorders. Clin Epidemiol. 2013; 15(5):449-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24255601 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2868. Chisolm MS, Payne JL. Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ. 2016; 532, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26791406 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
3040. Eke AC, Saccone G, Berghella V. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) use during pregnancy and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27239775 (Lokaliseret 14. februar 2017)