Invasiv aspergillose

Revideret: 10.03.2017

Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer, der spænder fra et akut angio-invasivt forløb, der især ses hos neutropene patienter til mere kroniske, ikke-akutte sygdomsbilleder, fx kronisk pulmonal aspergillose hos patienter med præ-eksisterende lungesygdom(1914, 1915)

 

Hyppigheden af invasiv aspergillose i Danmark er ukendt. Der verificeres ca. 100 skimmelsvampeinfektioner årligt, men på grund af diagnostiske problemer er den reelle incidens betydeligt højere. Komorbiditet er høj, og mortaliteten er ca. 40%. 

 

Aspergillus fumigatuser langt den hyppigste art og almindeligvis følsom over for azoler med effekt over for aspergillus som voriconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende hyppighed af erhvervet resistens mod et eller flere azoler, bl.a. på grund af azolforbrug i landbruget og i tekstiler

 

Akut invasiv aspergillose optræder helt overvejende hos svært immunsvækkede patienter især med hæmatologisk sygdom og/eller efter transplantation. De tidlige pulmonale symptomer og røntgenfund er uspecifikke, mens hæmoptyse er hyppigt senere i forløbet. Sekundær disseminering til CNS eller andre organer kan ses. 

 

En voksende risikogruppe er patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom. Incidensen i denne patientgruppe er lavere end blandt hæmatologiske patienter, men mortaliteten er højere, hvilket formentlig skyldes et samspil af flere faktorer herunder forsinket diagnostik, den ødelagte lungearkitektur og ofte samtidig steroidbehandling, der dels hæmmer det cellulære immunrespons, dels i sig selv øger væksthastigheden af Aspergillus

 

De kroniske infektioner optræder hyppigst hos patienter med underliggende lungesygdom, langvarig steroidbehandling eller alkoholmisbrug. De diagnosticeres ofte sent. 

 

Ved mistanke om invasiv aspergillose er de væsentligste undersøgelser: HRCT af thorax, mikroskopi og dyrkning (inkl. resistensbestemmelse) af trakealsekret eller bronko-alveolær-lavage-væske (BAL-væske). Da mikroskopi og dyrkning ikke har optimal sensitivitet, anbefales undersøgelse af aspergillus galaktomannan i BAL-væske (diagnostisk værdi afhængig af cut-off værdi, sensitivitet 87-92%, specificitet 89-95%) (2269, 2270) eller serum (varierende diagnostisk værdi afhængig af patientgruppe, sensitivitet 25-85%, specificitet: 80-95%) (2271, 2272)

Behandlingsvejledning

Serumkoncentrationen bør ved målrettet behandling monitoreres 1-2 gange ugentligt, indtil relevant niveau og steady state er nået, samt ved ændring af forhold, der kan have indflydelse på serumniveauet. 

 

Ved dokumenteret eller formodet invasiv aspergillose er førstevalg voriconazol eller isavuconazol(582, 1296, 3118)

Voriconazol metaboliseres med varierende hastighed, betinget af genetisk polymorfisme, hvorfor serum-voriconazol bør monitoreres. 

 

Den anbefalede serum dal-koncentration for voriconazol er 1-6 µg/ml (1916, 1917). Hos omkring 5% af kliniske A.fumigatus isolater ses erhvervet resistens, og resistensundersøgelse bør derfor foretages. 

Isavuconazol blev for nyligt fundet non-inferiørt sammenlignet med voriconazol til behandling af invasiv aspergillose. Isavuconazol skal indtil videre ikke serum-monitoreres. 

 

I randomiserede kliniske undersøgelser har lipidformulering af amphotericin B og caspofungin vist sig at have mindst samme behandlingseffekt som konventionel amphotericin B med signifikant færre bivirkninger. Det skal dog bemærkes, at caspofungins virkning over for aspergillus kun er fungistatisk, og at gennembrudsinfektion under pågående behandling er observeret. 

 

Alternativerne ved voriconazol eller isavuconazol intolerans, utilstrækkelig voriconazol plasmakoncentration eller utilstrækkelig effekt er lipidformulering af amphotericin B eller enten posaconazol eller caspofungin(1915, 1918, 1919, 1920)

 

Ved utilstrækkelig effekt, specielt hvor resistens ikke kan udelukkes, kan det være hensigtsmæssigt at skifte stofklasse. 

 

Der findes ingen evidens for, at kombinationsbehandling med to forskellige stofklasser er bedre end monoterapi. Selv ved en succesfuld medicinsk behandling er det hovedreglen, at CT-forandringerne progredierer de første uger af behandlingen (evt. som følge af immun-rekonstituering), og dette er derfor ikke i sig selv udtryk for refraktær infektion

 

Itraconazol kan anvendes til oral konsoliderende behandling. Itraconazol optages dog ret varierende fra tarmen, bl.a afhængigt af samtidig måltidsindgift, og bør derfor forbeholdes mindre alvorlige tilfælde af aspergillosis eller som konsoliderende behandling. 

Doseringsforslag ved konsoliderende behandling af aspergillose med itraconazol:
Voksne. 200 mg 1-2 gange daglig, evt. forudgået af loading dosis på 300 mg 2 gange 1.dag. Den anbefalede serum dal-koncentration for itraconazol er > 1 µg/ml. 

Behandlingsvarigheden er afhængig af karakteren og forløbet af underliggende sygdom og infektionens sværhedsgrad, men regnes i måneder snarere end uger. Det anbefales at foretage regelmæssige serumkoncentrationsbestemmelser med henblik på optimal styring af behandlingen, da voriconazol metaboliseres med forskellig hastighed, og itraconazol og posaconazol absorberes i varierende grad.  

Behandlingen bør fortsættes, indtil komplet resolution og underliggende reversibel immuninkompetence er reverteret. Ved fornyet immunsuppression (fx gentagen kemoterapi) bør sekundær profylakse overvejes. 

 

Empirisk behandling

Da diagnostik af invasiv aspergillose er vanskelig, kan behandling af risikopatienter uden dokumenteret infektion være relevant. Førstevalgsbehandling vil i disse tilfælde være voriconazol eller isavuconazol eller lipid-formulering af amphotericin B. Ved sandsynlig invasiv aspergillose-/skimmelsvamp-infektion trods adævat azol-profylakse vil første valg være amphotericin B. 

Profylakse

Posaconazol er førstevalg, alternativt voriconazol eller itraconazol (1921, 1922)

 

Præparatvalg

Inden for systemisk antimykotisk behandling findes en behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver. 

Referencer

345. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis. 2004; 38(2):161-89, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14699449 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
582. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347(6):408-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12167683 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
923. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol. 2001; 19(1):253-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11134220 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1071. Smith J, Safdar N, Knasinski V et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(4):1570-2, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16569888 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1602. Mortensen KL, Mellado E, Lass-Flörl C et al. Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(11):4545-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20805399 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1914. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev. 2011; 20:156-74, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21881144 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1915. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 46:327-60, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18177225 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1917. Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53:24-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955533 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1918. Hiemenz JW, Raad II, Maertens JA et al. Efficacy of caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis compared to standard therapy in a historical cohort. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29:1387-94, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20703506 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1919. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis. 2007; 44:1289-97, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443465 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1920. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis. 2007; 44:2-12, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17143808 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
1921. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007; 356:348-59, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251531 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1922. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant. 2011; 46:709-18, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661235 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2269. Zou M, Tang L, Zhao S et al. Systematic review and meta-analysis of detecting galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosing invasive aspergillosis. PLoS One. 2012; 7(8), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22905261 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2270. Heng SC, Morrissey O, Chen SC et al. Utility of bronchoalveolar lavage fluid galactomannan alone or in combination with PCR for the diagnosis of invasive aspergillosis in adult hematology patients: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Microbiol. 2015; 41(1):124-34, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23799871 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2271. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2006; 42:1417-27, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16619154 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
2272. Leeflang MM, Debets-Ossenkopp YJ, Visser CE et al. Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromized patients. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 4, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843747 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
3118. Maertens JA, Raad Il, Marr KA et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016; 387:760-9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26684607 (Lokaliseret 10. marts 2017)