Antitrombotiske midler

B01

Revideret: 24.04.2018

Det hæmostatiske system består dels af et hæmostaseberedskab, der aktiveres i forbindelse med karskader og sørger for reparation af skaderne ved koageldannelse i og uden for karret, dels af antitrombotiske mekanismer, som modvirker, at koageldannelsen okkluderer karret.
Ved truende eller manifest tromboembolisk sygdom søges den hæmostatiske balance ændret i antitrombotisk retning med såkaldte antitrombotiske midler, hvorved forstås farmaka, der styrker de antitrombotiske mekanismer eller hæmmer hæmostaseberedskabet. 


Antitrombotiske midler omfatter: 

Antitrombotiske midler medfører latent eller manifest blødningstendens, hvilket begrænser kombinationsmulighederne.

Hæmostaseberedskabet 

Hæmostaseberedskabet aktiveres, når blodet kommer i kontakt med vævstromboplastinproducerende celler, sub-endoteliale bindevævskomponenter eller "fremmede" overflader. Hæmostaseberedskabet omfatter ud over de beskrevne aktivatorer endvidere: 

  • trombocytter, som ved aktivering kan adhærere til overflader og danne aggregater
  • koagulationsfaktorerne, hvor sekventiel aktivering fører til fibrindannelse, som stabiliserer trombocytaggregaterne
  • antifibrinolytiske faktorer, som modvirker nedbrydning af dannede koagler.

 

Antitrombotiske mekanismer 

De antitrombotiske mekanismer omfatter de naturlige antikoagulantia i blodet (bl.a. antitrombin, protein C og S samt tissue factor pathway inhibitor (TFPI)), fibrinolytika (plasminogen og plasminogenaktivatorer), en række endotelcellederiverede faktorer, som har trombocythæmmende, antikoagulerende eller fibrinolyseaktiverende effekt, og endelig histiocytære celler, som fjerner aktivator-inaktivator-komplekser og mikrotromber fra plasma (3149)

Præparatvalg

I det følgende gives forslag til præparatvalg og dosering i almindelige kliniske situationer. Hos visse patienter kan der kræves individuelle hensyn på grund af comorbiditet, allergi, bivirkninger eller andet.  

 

For detaljeret vejledning i brug af midlerne henvises til beskrivelsen af de enkelte præparater.  

Atrieflimren/flagren

Valvulær atrieflimren/-flagren. Der anvendes vitamin K-antagonist med terapeutisk INR-interval på 2,0-3,0 eller 2,5-3,5 ved visse typer af mekaniske hjerteklapper. 

 

Non-valvulær atrieflimren/-flagren. Indikationen for behandling med antikoagulantia afhænger af tilstedeværende risikofaktorer, som kvantiteres med CHA2DS2-VASc score (se vitamin K-antagonister og Atrieflimren og atrieflagren). Der anvendes vitamin K-antagonist med terapeutisk INR-interval på 2,0-3,0 eller non-VKA orale antikoagulantia ( NOAK). Tromboseprofylakse af non-valvulær atrieflimmer/flagren med acetylsalicylsyre anses for obsolet. 

 

Tabel 1: 

CHA2DS2-VASc score  

Kvinder  

Mænd  

Ingen tromboseprofylakse 

Ingen tromboseprofylakse 

NOAK eller VKA bør overvejes 

NOAK eller VKA bør overvejes 

NOAK eller VKA anbefales 

≥ 3 

NOAK eller VKA anbefales 

NOAK eller VKA anbefales 

Høj blødningsrisiko 

Aurikellukning (left atrial appendage occlusion: LAAO) bør overvejes 

 

Tabel 2: 

Dosering af NOAK ved non-valvulær atrieflimren/-flagren  

NOAK 

Dabigatranetexilat  

Rivaroxaban  

Apixaban  

Edoxaban  

Standarddosis 

150 mg x 2 dgl. 

20 mg x 1 dgl. 

5 mg x 2 dgl. 

60 mg x 1 dgl. 

Kriterier for dosisreduktion 

110 mg x 2 dgl. 

 

Gives ved ≥ 1 af flg.: 

  • Alder ≥80 år
  • Samtidig behandling med verapamil.

Gives evt ved ≥ 1 af flg.: 

  • Alder 75-80 år
  • eGFR 30-50 ml/min
  • Gastrit/øsofagit

 

15 mg x 1 dgl. 

 

Gives ved: 

  • eGFR 15-49 ml/min

2,5 mg x 2 dgl. 

 

Gives ved ≥ 2 af flg.: 

  • Alder ≥ 80 år
  • Vægt ≤ 60 kg
  • S-kreatinin ≥ 133 mmol/l

30 mg x 1 dgl. 

 

Gives ved ≥ 1 af flg.: 

  • Vægt ≤ 60 kg
  • eGFR 15-50 ml/min

Samtidig behandling med en af flg. P-gp-hæmmere:  

  • ciclosporin
  • dronedaron
  • erythromycin
  • ketoconazol

Krav til nyrefunktion 

eGFR ≥ 30 ml/min 

eGFR ≥ 15 ml/min 

eGFR ≥ 15 ml/min 

eGFR ≥ 15 ml/min 

 

  • Beregn eGFR her: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen
  • NOAK kræver ikke monitorering af INR eller andre koagulationsanalyser.
  • NOAK er godkendt til antikoagulansbehandling ved DC-konvertering af AF og kan også anvendes i forbindelse med kateterablation af AF (3587) (3588) (3589).
  • NOAK er ikke godkendt til brug ved valvulær AF (svær mitralstenose og mekaniske hjerteklapproteser).

Akut koronart syndrom

ST-elevationsmyokardieinfarkt (STEMI) 

Primær perkutan koronar intervention (PPCI) er standardbehandling ved symptomvarighed < 12 timer. Før primær PCI gives acetylsalicylsyre 300 mg (tygges) efterfulgt af 75 mg dgl. og ADP-receptorblokker (ticagrelor 180 mg efterfulgt af 90 mg x 2 dgl., prasugrel 60 mg efterfulgt af 10 mg x 1 dgl., clopidogrel 600 mg efterfulgt af 75 mg dgl.). 

Ticagrelor og prasugrel er mere effektive end clopidogrel

 

Behandlingsvalg 

Ticagrelor medfører lavere kardiovaskulære tilfælde og total mortalitet og er derfor førstevalgsbehandling. Ticagrelor kan give dyspnø, som er reversibel. 

 

For prasugrel iværksættes behandlingen, når kransåreundersøgelsen er udført, og perkutan koronar angioplastik (PCI) er besluttet. Prasugrel medfører flere blødningskomplikationer end clopidogrel, specielt ved høj alder og lav kropsvægt. Prasugrel er kontraindiceret ved tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI).  

 

Ovennævnte behandling kan efter operatørens skøn suppleres med bivalirudin 0,75 mg/kg som i.v. bolus efterfulgt af 1,75 mg/kg/time i max. 4 timer eller glykoprotein IIb/IIIa-hæmmer ( abciximab 0,25 mg/kg som i.v. bolus efterfulgt af 0,125 mikrogram/kg/min (max. 10 mikrogram/min) i 12 timer eller eptifibatid 180 mikrogram/kg som i.v. bolus efterfulgt af 2 mikrogram/kg/min i max. 96 timer). 

 

Hvis primær PCI ikke kan udføres, gives fibrinolysebehandling: 

  • alteplase 15 mg over 2 min. efterfulgt af 0,75 mg/kg (max. 50 mg) over 30 min. efterfulgt af 0,5 mg over 60 min. (i alt max. 100 mg) eller
  • reteplase 10 E x 2 med 30 min.s interval eller
  • tenecteplase som i.v. bolus vægtbaseret (< 60 kg: 30 mg, 60-70 kg: 35 mg, 70-80 kg: 40 mg, 80-90 kg: 45 mg, >90 kg: 50 mg)

i kombination med acetylsalicylsyre, ADP-receptorblokker (clopidogrel) og heparin (ufraktioneret eller lav-molekylært heparin). 

 

Fibrinolysemidlerne anses for ligeværdige. Billigste præparat kan vælges. 

 

STEMI med symptomvarighed ≥ 12 timer behandles som NSTE-AKS (se nedenfor). Ved kardiogent shock og ved vedvarende brystsmerter/ST elevationer/venstresidigt grenblok bør der dog konfereres med primær PCI-center, også selv om der er gået ≥12 timer. 

 

Non-ST-elevations-akut koronart syndrom (NSTE-AKS) 

Perkutan koronar intervention (PCI) anbefales inden for timer eller 1-2 dage afhængig af patientens risikoprofil. Den antitrombotiske behandling omfatter acetylsalicylsyre 300 mg (tygges) efterfulgt af 75 mg dgl. og ADP-receptorblokker (ticagrelor 180 mg efterfulgt af 90 mg x 2 dgl., clopidogrel 600 mg efterfulgt af 75 mg dgl.). 

 

Behandlingsvalg 

Ticagrelor er mere effektivt end clopidogrel og medførte i registreringsstudiet PLATO ikke flere blødningskomplikationer, og er derfor førstevalg. Flere spontane blødninger med ticagrelor opvejes af færre blødninger i relation til koronar bypass operation. Hos patienter i oral antikoagulationsbehandling ( warfarin eller NOAK) er clopidogrel førstevalg.  

 

Der gives fondaparinux 2,5 mg x 1 dgl. indtil udskrivelsen, eller indtil revaskularisering (PCI/CABG) er foretaget. Fondaparinux er kontraindiceret ved GFR < 20 ml/min. Der kan da i stedet gives dalteparin eller enoxaparin i passende reduceret dosis.  

Stabil iskæmisk hjertesygdom

Acetylsalicylsyre 75 mg dgl. 

Hvis acetylsalicylsyre ikke tåles gives i stedet clopidogrel 75 mg dgl.  

Hjerteklapproteser

Mekaniske klapproteser. Når hæmostase er sikret postoperativt, gives lavmolekylært heparin 100 IE/kg s.c. hver 12. time og warfarin, som indledes med 5 mg x 1 dgl. og dosisreguleres ved måling af INR (terapeutisk INR-niveau: mitralklap 2,5-3,5; aortaklap 2,0-3,0). Lavmolekylært heparin seponeres, når INR er i terapeutisk niveau. 

 

Behandlingen med warfarin suppleres med acetylsalicylsyre 75 mg dgl. undtagen ved aortaklapprotese, hvor supplerende acetylsalicylsyre forudsætter tilstedeværelse af supplerende risikofaktorer (tidligere tromboemboliske tilfælde, aterosklerose, atrieflimren, nedsat venstre ventrikelfunktion). 

 

Biologiske klapproteser og annulusprotese ved mitralplastik behandles med acetylsalicylsyre 75 mg dgl. (initialdosis 150-300 mg) i minimum 3 måneder eller længerevarende, hvis patienten har anden indikation for acetylsalicylsyre. Ved stentless biologisk klap (Freestyle) gives hverken acetylsalicylsyre eller antikoagulant behandling. 

 

Kateterbaserede klapoperationer (TAVI og MitraClip): Livslang behandling med acetylsalicylsyre 75 mg dgl. De første tre måneder gives endvidere clopidogrel 75 mg x 1 dgl.  

Iskæmisk apopleksi/TCI

Akut iskæmisk apopleksi behandles med alteplase (0,9 mg/kg (max. 90 mg) i.v., heraf 10% som iv. bolus), hvis behandlingen kan gives inden for 4,5 timer efter symptomdebut, og trombolysebehandling ikke er kontraindiceret. Acetylsalicylsyre og heparin skal undgås de første 24 timer efter behandlingen. Clopidogrel 75 mg x 1 dgl. med støddosis på 300 mg anses for første valg, og acetylsalicylsyre 75 mg x 1 dgl + dipyridamol depotkapsler 200 mg x 2 dgl. anses som andet valg (RADS) som efterfølgende tromboseprofylakse til patienter uden kardiel embolikilde. 

 

Patienter med paradoks cerebral emboli eller emboli fra muraltrombe i venstre ventrikel behandles med warfarin, INR-niveau 2,0-3,0. Ved iskæmisk apopleksi/TCI i forbindelse med atrieflimren/-flagren: se rekommandationer for tromboseprofylakse ved Atrieflimren og atrieflagren.  

Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE)

Hofte-og knæalloplastik. Apixaban 2,5 mg x 2 dgl. og rivaroxaban 10 mg x 1 dgl. er mere effektive og lige så sikre som enoxaparin og giver som orale midler compliance-mæssige fordele ved langtidsprofylakse til ambulante patienter. 

 

Parenkymkirurgiske patienter. Ved moderat øget VTE-risiko gives lavmolekylært heparin i lav profylaksedosis: 

 

Til cancerpatienter og andre med høj VTE-risiko gives lavmolekylært heparin i høj profylaksedosis: 

  • dalteparin 5.000 IE s.c. x 1 dgl. eller
  • enoxaparin 40 mg s.c. x 1 dgl. eller
  • tinzaparin 4.500 IE s.c. x 1 dgl.

 

Akut syge medicinske patienter. Lavmolekylært heparin eller fondaparinux: 

  • dalteparin 5.000 IE s.c. x 1 dgl. eller
  • enoxaparin 40 mg s.c. x 1 dgl. eller
  • tinzaparin 4.500 IE s.c. x 1 dgl. eller
  • fondaparinux 2,5 mg s.c. x 1 dgl.

 

Ingen væsentlige præparatforskelle. Billigste præparat kan vælges, se Lavmolekylære hepariner.  

Behandling af venøs tromboemboli

Akut lungeemboli med kredsløbspåvirkning (shock) eller dysfunktion af højre ventrikel, myokardieskade og høj mortalitetsrisiko 

 

Systemisk trombolysebehandling med alteplase (10 mg som i.v. bolus efterfulgt af 90 mg (max. 1,5 mg/kg) over 2 timer) efterfulgt af antikoagulansbehandling med intravenøs infusion af ufraktioneret heparin18 IE/kg/time (uden bolus og med APTT monitorering).  

 

Der skiftes til lavmolekylært heparin efter 1-2 dage: 

  • dalteparin 200 IE/kg s.c. x 1 dgl. eller
  • enoxaparin 1,5 mg/kg s.c. x 1 dgl. eller
  • tinzaparin 175 IE/kg s.c.x 1 dgl.

 

og warfarin, som indledes med 5 mg x 1 dgl. og dosisreguleres ved måling af INR (terapeutisk INR-niveau: 2,0-3,0). Lavmolekylært heparin seponeres, når INR har været i terapeutisk niveau i mindst 2 døgn. 

Der mangler evidens for effekt af NOAK efter trombolysebehandling af lungeemboli. 

 

Dyb venetrombose og/eller lungeemboli, hvor trombolysebehandling ikke er indiceret kan behandles med lavmolekylært heparin og warfarin som ovenfor. 

 

Alternativt kan man anvende NOAK med følgende initial dosering, se tabel 3: 

 

Tabel 3: 

VTE-behandling  

med NOAK  

Dabigatran  

Edoxaban  

Rivaroxaban  

Apixaban  

(Pradaxa®)  

(Lixiana®)  

(Xarelto®)  

(Eliquis®)  

LMH i terapeutisk dosis  

Gives i mindst 5 dage
inden dabigatran  

Gives i mindst 5 dage
inden edoxaban  

0  

0  

Standard dosering  

150 mg x 2 dgl.  

60 mg x 1 dgl.  

15 mg x 2 dgl. i 3 uger,
derefter 20 mg x 1 dgl.  

10 mg x 2 dgl i 1 uge,
derefter 5 mg x 2 dgl.  

Kriterier for dosisreduktion  

110 mg x 2 dgl.  

 

Gives ved: 

  • Alder > 80 år
  • Samtidig behandling med verapamil

30 mg x 1  

 

Gives ved ≥1 af flg.:  

  • Vægt ≤ 60 kg
  • eGFR på 15-50 ml/min
  • Samtidig behandling med P-gP-hæmmer

 

15 mg x 1 dgl.  

 

Bør overvejes ved eGFR på 15-50 ml/min.  

Ingen dosisreduktion  

 

 

Dosis ved langtidsbehandling (efter 6 mdr.s behandling)  

Ingen ændring af dosis  

Ingen ændring af dosis  

10 mg x 1 dgl.  

2,5 mg x 2 dgl.  

Krav til nyrefunktion  

eGFR > 30 ml/min  

eGFR > 15 ml/min  

eGFR > 15 ml/min  

eGFR > 15 ml/min  

 

Der gives antikoagulationsbehandling i ca. 3-12 måneder, hvorefter patientens risiko for recidiv ved behandlingsophør vurderes. Den gennemsnitlige hyppighed af recidiv er ca. 15% det første år og ca. 30% 5-10 år efter behandlingsophør. Generelt skønnes recidivrisikoen lav ved VTE, der er provokeret af forbigående risikofaktorer som nylig kirurgi, traume eller forbigående immobilisering.  

 

Livslang antikoagulationsbehandling er indiceret hos patienter med alvorlige, permanente risikofaktorer som fx medfødt mangel på antitrombin, protein C eller protein S, homozygot faktor V Leiden mutation, udvikling af posttrombotisk syndrom efter DVT eller vedvarende tilstedeværelse af lupusantikoagulans. 

 

Patienter med cancer-associeret VTE behandles som første valg med lavmolekylært heparin i 6 måneder: 

  • Tinzaparin 175 IE/kg s.c. x 1 dgl eller
  • Dalteparin 200 IE/kg s.c. x 1 dgl med dosisreduktion på 25% efter 4 uger.

 

Efter 6 måneder kan behandlingen fortsættes, seponeres eller skiftes til oral antikoagulation afhængig af patientens tilstand.  

Heparin-induceret trombocytopeni type 2 (HIT-2)

Fondaparinux gives i vægtbaseret dosis: 

  • < 50 kg: 5 mg s.c. x 1 dgl.,
  • 50-100 kg: 7,5 mg s.c. x 1 dgl.,
  • > 100 kg: 10 mg s.c. x 1 dgl.

Dosis reduceres ved moderat nedsat nyrefunktion (GFR 20-50 ml/min). Fondaparinux er kontraindiceret ved GFR < 20 ml/min. Der gives da i stedet argatroban som i.v. infusion begyndende med 2 mikrogram/kg/min.og herefter justeret, så APTT forlænges med en faktor 1,5-3,0. Ved behov for længerevarende antikoagulant behandling påbegyndes warfarin under ovennævnte behandling. 

Beregn eGFR her: Beregning af eGFR ud fra CKD-EPI–formlen 

 

På området findes Behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver. 

Graviditet

Mekaniske hjerteklapproteser 

Behandling med warfarin medfører risiko for teratogene fosterskader i 6.-12. gestationsuge, for blødning hos fosteret senere i graviditeten og for blødning hos foster og den gravide ved fødslen.  

 

Derfor gives i 6.-12. gestationsuge og fra 36. gestationsuge Lavmolekylære hepariner (dalteparin, enoxaparin, tinzaparin) s.c. hver 12. time og dosisjusteret således, at plasmakoncentrationen 4 timer efter s.c. injektion er 0,8-1,2 anti-Xa enh/ml. 

Alternativt gives lavmolekylært heparin i monitoreret dosering under hele graviditeten. 

Behandlingen kan suppleres med acetylsalicylsyre 75 mg dgl. Behandlingen anses for en specialistopgave. 

 

Forebyggelse og behandling af VTE 

Der anvendes lavmolekylært heparin i dosering som hos ikke-gravide. Behandlingen bør foregå i samarbejde med trombosecenter.  

Referencer

1372. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M et al. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidenced-based clinical practice guidelines. Chest. 2012; 141(2), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315257 (Lokaliseret 12. maj 2016)
 

3149. Meqa JL, Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet. 2015; 386(9990):281-91, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25777662 (Lokaliseret 2017)

 

3587. Seligman SJ. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017; 377(5), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28767344 (Lokaliseret 2018)

 

3588. Cappato R, Marchlinski FE, Hohnloser SH et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015; 36(28):1805-11, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25975659 (Lokaliseret 2018)

 

3589. Kirchhof P, Haeusler KG, Blank B et al. Apixaban in patients at risk of stroke undergoing atrial fibrillation ablation. Eur Heart J. 2018; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29579168 (Lokaliseret 2018)

 
 
 
Gå til toppen af siden...