Der findes mange direkte aktive antivirale (DAA) lægemidler, der specifikt hæmmer forskellige faser af HCV’s livscyklus, og flere er under udvikling. Der er tale om stoffer, der hæmmer en viral protease (proteasehæmmere) samt stoffer, der hæmmer HCV-polymerase eller proteinet NS5A. 

DAA kan kombineres indbyrdes, og der gives typisk 12 ugers behandling (selv om det i udvalgte tilfælde er muligt at give 8 ugers behandling), hvorefter hepatitis C-virus i ca. 95 % af patienterne er eradikeret.  

Proteasehæmmere

Paritaprevir virker mod genotype 1 og 4. Det findes sammen med den farmakologiske booster ritonavir og 5A-hæmmeren ombitasvir i en kombinationstablet. Grazoprevir virker ligeledes mod genotype 1 og 4, og det findes som kombinationstablet med 5A-hæmmeren elbasvir.  

Glecaprevir og voxilaprevir er pan-genotypiske. Glecaprevir findes i kombinationstablet med 5A-hæmmeren pibrentasvir, mens voxilaprevir findes i kombinationstablet med 5A-hæmmeren velpatasvir samt polymerasehæmmeren sofosbuvir. 

Nukleosid-polymerasehæmmere

Nukleosidanaloger hæmmer den virale polymerase ved at blive indbygget i RNA-strengen; som derefter ikke kan forlænges. 

Den første og eneste markedsførte nukleosidanalog er sofosbuvir. Den antivirale aktivitet er pan-genotypisk. Resistensudvikling synes ikke at være et klinisk problem. Der synes heller ikke at være genetisk betingede forskelle i virus, der giver anledning til nedsat effekt. 

Kombinationsregimer med sofosbuvir har generelt haft markant færre bivirkninger end traditionel behandling, og fraktionen af patienter, der bliver kureret for deres virusinfektion, er væsentlig højere - afhængig af patienttype og virus genotype - mellem 90 og 100%. 

Sofosbuvir kan kombineres med ledipasvir ved HCV genotype 1 og 4 samt med daclatasvir ved genotype 1,3 og 4. Kombinationen med velpatasvir har derimod effekt ved alle genotyper.
Til denne kombination er yderligere tilføjet proteasehæmmeren voxilaprevir. 

Non-nukleosid-polymerasehæmmere

Disse lægemidler hæmmer HCV ved direkte at blokere den virale polymerase. De har som hovedregel kun effekt over for genotype 1, og resistensudvikling er udtalt, hvis lægemidlet ikke indgår i et potent kombinationsregime. 

Dasabuvir er hidtil det eneste markedsførte lægemiddel inden for denne gruppe.  

NS5A-hæmmere

NS5A er et HCV-protein med multiple funktioner i virus replikationscyklus. Daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, elbasvir, velpatasvir og pibrentasvir hæmmer dette proteins funktion og dermed både viral RNA-replikation og dannelsen af virioner. Ved genotype 3 - især med cirrose - har de fem førstnævnte stoffer nedsat aktivitet, dette er mindst udtalt for daclatasvir og velpatasvir. Derimod er pibrentasvir effektiv mod alle genotyper. Daclatasvir, velpatasvir og ledipasvir har i kombination med sofosbuvir (med eller uden ribavirin) vist meget høj effektivitet hos patienter med HCV genotype 1-infektion med og uden cirrose.  

Ombitasvir kombineres med en proteasehæmmer og en non-nukleosid-polymerasehæmmer ved genotype 1(med eller uden ribavirin) og kan gives sammen med en HCV-proteasehæmmer og ribavirin til genotype 4. Elbasvir kombineres i en tablet med proteasehæmmeren grazoprevir til genotype 1og 4.  

Pibrentasvir sammen med proteasehæmmeren glecaprevir findes i en kombinationstablet, der har virkning på alle genotyper.