Antistofbehandling (osteoporose)

M05BX

Revideret: 02.02.2017

  

Denosumab er et biologisk lægemiddel, som dels anvendes til behandling af osteoporose (Prolia), dels forebyggelse af knoglerelaterede hændelser hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer (Xgeva).
 

Denosumab er et humant monoklonalt (IgG2) antistof, som specifikt hæmmer osteoklasternes nydannelse og funktion ved at interagere med RANK-RANKL-OPG-signalsystemet. 

Osteoblastiske celler udtrykker receptor-aktivator af den nukleare faktor-κB-ligand (RANKL), som er et cytokin med bl.a. betydning for osteoklasters nydannelse, funktion og overlevelse. Når RANKL bindes til sin receptor (RANK) på (præ-) osteoklastiske celler, stimuleres cellernes uddifferentiering til osteoklaster . Denosumab er et antistof mod RANKL. Ved at binde sig til RANKL blokerer denosumab stimulationen af de osteoklastiske celler, hvorved knogleresorptionen mindskes. Der opnås en hurtigt indsættende og langvarig markant hæmmet knogleresorption. 


Foruden knoglevævets celler har flere af immunforsvarets celler RANK-receptorer, herunder dendritiske celler samt T- og B-lymfocytter. En immunsupprimerende virkning af denosumab kan derfor ikke udelukkes. I flere kliniske studier er der observeret en øget forekomst af overvejende milde infektioner under behandling med denosumab, mens der ikke er fundet øget forekomst af neoplasier (1770, 1771)

Anvendelsesområder

Osteoporosebehandling

Denosumab anvendes med henblik på at mindske risikoen for osteoporotiske frakturer hos postmenopausale kvinder og mænd. I forhold til placebo er BMD på gruppeniveau øget allerede en måned efter første dosis, og risikoen for fraktur mindskes signifikant i løbet af det første år af behandlingen (1565, 1567). Der foreligger ikke studier, som med tilstrækkelig statistisk styrke har undersøgt, om denosumab mindsker risikoen for fraktur i højere grad end andre midler mod osteoporose, og der er kun dokumentation for en gunstig effekt på BMD ved steroidinduceret osteoporose. Hos de fleste patienter er denosumab et ligeværdigt behandlingsalternativ til alendronat, risedronat og zoledronsyre. Grundet en billigere pris foretrækkes alendronat eller risedronat dog som førstevalg. 

  

I et randomiseret kontrolleret studie, som inkluderede postmenopausale kvinder med osteoporose, førte 3 års behandling med denosumab til en øgning af BMD i forhold til placebo med 9,2% i columna lumbalis og med 6,0% i hofteregionen .  Parallelt hermed mindskede denosumab risikoen for hoftenære frakturer og kompressionsfrakturer i columna med 60-68% og risikoen for alle ikke-vertebrale frakturer med 20%.

Hos mænd med en histologisk verificeret ikke-metastaserende prostatacancer og hypogonadisme som følge af bilateral orkidektomi eller medicinsk antiandrogenbehandling med en GnRH-agonist (medicinsk kastration) har et randomiseret kontrolleret studium af 3 års varighed vist, at behandling med denosumab i forhold til placebo fører til en øgning af BMD og en 62% mindsket risiko for kompressionsfrakturer i columna . Hos mænd med lavt BMD er der ligeledes vist en øgning af BMD ved behandling med denosumab, med der foreligger ikke frakturdata 

  

Malign sygdom

Hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer er denosumab vist at kunne forebygge knoglerelaterede hændelser som fx patologisk fraktur, rygmarvskompression eller behov for strålebehandling eller operation. Randomiserede dobbelt-blindede forsøg, hvor denosumab og zoledronsyre er sammenlignet head-to-head, har vist, at denosumab i højere grad end zoledronsyre mindsker risikoen for skeletrelaterede komplikationer ved knoglemetastaser som følge af prostata- eller brystcancer (1642, 1772). Tillige er denosumab vist at være non-inferiort til behandling med zoledronsyre, hvad angår risiko for skeletrelaterede komplikationer ved andre cancertyper . I anførte studier er denosumab administreret i betydeligt højere doser (120 mg/4 uge) end den dosis, som anvendes ved osteoporosebehandling. 

  

I en serie af patienter (N=33) med malign hypercalcæmi, som ikke havde responderet på bisfosfonatbehandling, er behandling med denosumab vist at kunne sænke P-calcium. Som ofte anvendes en dosis på 120 mg pr. injektion (Xgeva®). Ved persisterende hypercalcæmi efter første injektion kan behandlingen gentages efter 8, 15, og 29 dage og dernæst hver 4. uge. Kan anvendes ved nedsat nyrefunktion, om end dette indebærer risiko for hypocalcæmi. Se endvidere Hypercalcæmi

Behandlingsvejledning

Ved behandling af osteoporose administreres denosumab som en s.c. injektion a 60 mg hver 6. måned. Evt. D-vitaminmangel (P-25OHD < 25 nmol/l) skal korrigeres, før behandlingen indledes. Behandlingen suppleres med et dagligt oralt tilskud på 400-1.000 mg calcium i kombination med 20-40 mikrogram D-vitamin

 

Hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer administreres denosumab som en s.c. injektion a 120 mg hver 4. uge. På området findes en Behandlingsvejledning fra RADS. Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2017 har overtaget RADS' opgaver. 

 

Hos patienter uden tegn på malign hypercalcæmi anbefales supplement med dagligt tilskud af calcium og D-vitamin mhp. at forebygge hypocalcæmi. 

Forsigtighedsregler

P-calcium bør måles inden iværksættelse af behandlingen, og evt. hypocalcæmi skal korrigeres. Dagligt tilskud af calcium og D-vitamin tilrådes under behandlingen, og der bør være opmærksomhed på, om der tilkommer symptomer på hypocalcæmi under behandlingen. Risiko for hypocalcæmi er særligt udtalt hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min), hvorfor der tilrådes kontrol af P-calcium forud for hver injektion samt ca. 1-2 uger efter injektionen. 

 

I modsætning til bisfosfonater deponeres denosumab ikke i knoglevævet, hvorfor den antiresorptive effekt er fuld reversibel. God compliance er derfor særdeles vigtig, da manglende readministration hver 6. måned fører til et betydeligt accelereret knogletab, hvor BMD mindskes med 5-7% i løbet af de første 12 mdr. efter ophør af behandlingen. Dette må formodes at være forbundet med en betydeligt øget frakturrisiko, ligesom der er rapporteret hypercalcæmi efter ophør af langtidsbehandling med denosumab. Grundet disse forhold kan behandlingspause med denosumab ikke anbefales trods langtidsbehandling. 

 

Aseptisk knoglenekrose af kæben er en sjælden bivirkning ved behandling af osteoporose, men forekommer med større hyppighed ved højdosisbehandling hos cancerpatienter, hvorfor god mundhygiejne tilrådes. Tillige må odontologisk vurdering overvejes forud for iværksættelse af behandlingen, da det er hensigtsmæssigt, at evt. tandekstraktion, tandimplantation og/eller andre kirurgiske indgreb i mundhulen foretages forud for iværksættelse af behandlingen. Patienten skal opfordres til at opretholde en god mundhygiejne og gå til regelmæssige tandeftersyn . Mundsymptomer så som tandmobilitet, smerter og hævelse under behandling med denosumab bør vurderes ved odontolog. 

 

Da denosumab kan øge risikoen for infektioner, må behandlingsindikationen overvejes hos patienter med alvorlige infektioner. 

 

I et studie, som inkluderede patienter med prostatacancer, der fik androgen deprivation therapy, blev der observeret en overhyppighed af grå stær hos de, som modtog behandling med denosumab (4,7%) i forhold til placebogruppen (1,2%). I modsætning hertil er behandling med denosumab ikke fundet at øge hyppigheden af grå stær hos postmenopausale kvinder med osteoporose eller hos kvinder i behandling med en aromatasehæmmer for ikke-metastatisk brystcancer. 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Paranova)   13,11
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk.   13,63
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (2care4)   13,04
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Orifarm)   13,12
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Abacus)   13,12
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Europharma)   12,97
Denosumab Xgeva
Amgen
injektionsvæske, opl.  120 mg 1 stk. (1,7 ml)   8,51

Referencer

1564. Ueland T, Bollerslev J, Mosekilde L. Osteoklastfunktionen reguleres af naboosteoblaster. Ugeskr Læger. 2002; 164(27):3526-30, http://ugeskriftet.dk/videnskab/osteoklastfunktionen-reguleres-af-naboosteoblaster (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1565. McClung M R, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2006; 354(18):821-31, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495394 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1567. Cummings S R, San Martin J, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361(8):756-65, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671655 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1570. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009; 361(8):745-55, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671656 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1571. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone. 2008; 43(2):222-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539106 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1642. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010; 28:5132-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21060033 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1770. Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res. 2007; 22:1832-41, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17708711 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1771. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:2149-57, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18381571 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1772. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011; 377 (9768):813-22, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21353695 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1773. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29:1125-32, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343556 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2537. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(9):3144-52, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24915117 (Lokaliseret 26. maj 2016)
 
2714. Langdahl BL, Teglbjærg CS, Ho PR et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:1335-42, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25607608 (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
2719. Zhang X, Hamadeh IS, Song S et al. Osteonecrosis of the Jaw in the United States Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System (FAERS). J Bone Miner Res. 2016; 31:336-40, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288087 (Lokaliseret 16. juni 2017)
 
3021. Koldkjær Sølling AS, Harsløf T, Kaal A et al. Hypercalcemia after discontinuation of long-term denosumab treatment. Osteoporos Int. 2016; 27(7):2383-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27098536 (Lokaliseret 2. februar 2017)
 
 
 
Gå til toppen af siden...