Calcineurin-hæmmere

L04AD

Revideret: 27.02.2017

Anvendelsesområder

En calcineurinhæmmer anvendes i den immunsuppressive vedligeholdelsesbehandling af organtransplanterede patienter. I mange transplantationscentre i dag, nationalt og internationalt, er tacrolimus førstevalg som calcineurinhæmmer ved nyre-, hjerte- og levertransplantationer. Ciclosporin er blevet anvendt til behandling af udvalgte patienter med bl.a. psoriasis, reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, aplastisk anæmi og nefrotisk syndrom. Der er stigende anvendelse af tacrolimus ved lignende immunologisk betingede sygdomme. Behandling med calcineurinhæmmere er et udpræget ekspertområde, som bør reserveres afdelinger med erfaring i anvendelsen af disse medikamenter. Ciclosporin og tacrolimus anvendes aldrig samtidigt. 

Bivirkninger

Calcineurinhæmmere har bivirkninger, som betinger nøje monitorering af behandling og gradvis dosisreduktion i efterforløbet af en transplantation. Den nefrotoksiske bivirkning er den alvorligste og kan give gener af både akut og kronisk karakter. Akut nefrotoksicitet opstår, når dosis af medikamentet er uforholdsmæssig høj. Det medfører vasokonstriktion af karrene i vas afferens i glomeruli og akut nyrefunktionsnedsættelse. Det er en reversibel tilstand. Den kroniske nefrotoksicitet er en irreversibel tilstand, som udvikles over måneder til år, og som opstår pga. calcineurinhæmmerens evne til at inducere dannelse af interstitiel stribet fibrose i nyrevæv med gradvist nyrefunktionstab til følge. 

 

Ciclosporin kan forårsage hirsutisme og gingival hyperplasi, hvor sidstnævnte kan forværres ved samtidig behandling med en calciumkanalblokker. Både tandkødsvækst og hirsutisme kan være generende og retfærdiggøre skift til tacrolimus. Hårtab eller abdominalsmerter kan medføre skift fra tacrolimus til ciclosporin. Diabetesudvikling og neurotoksicitet med tremor, paræstesier og perifer neuropati ses hyppigere ved tacrolimus end ved ciclosporin. Tacrolimus har en bedre lipidprofil med lavere LDL-kolesterol end ciclosporin. Hypertension, leverpåvirkning, hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi og hyperurikæmi er andre bivirkninger ved calcineurin-hæmmere. Hæmolytisk uræmisk syndrom kan i sjældne tilfælde udløses af en calcineurinhæmmer. 

Interaktioner

Samtidig brug af lægemidler eller naturlægemidler, der hæmmer eller inducerer P-glykoprotein og CYP3A4/A5, påvirker calcineurinhæmmerens transport og metabolisme og kan derved øge eller reducere blodkoncentrationen af calcineurinhæmmeren. I sådanne tilfælde anbefales hyppige blodkoncentrationsmålinger for at tilpasse dosis af calcineurinhæmmeren mhp. at opretholde en ensartet blodkoncentration. Der er set kraftige interaktioner med fx ketoconazol, erythromycin og HIV-proteasehæmmere, som hæmmer CYP3A4 og/eller P-glykoprotein. Der er set svagere interaktioner med andre CYP3A4-hæmmere såsom clarithromycin, calciumkanalblokkere, ethinylestradiol og omeprazol. Grapefrugtjuice bør undgås, da det øger koncentrationen af calcineurinhæmmeren i blodet. 

Andre lægemidler er CYP3A4-induktorer, som opregulerer CYP3A4 og fremmer biotransformationen af ciclosporin og tacrolimus med mulige lave blodkoncentrationer til følge. Rifampicin, carbamazepin og barbiturater er eksempler på CYP3A4-induktorer. Prikbladet perikon, som findes i naturmedicin, er en kombineret P-glykoprotein- og CYP3A4-induktor. Calcineurinhæmmeren er en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og påvirker omsætning og transport af andre medikamenter. Simvastatins AUC øges betragteligt, hvis det gives samtidigt med ciclosporin. 

 

Ciclosporin hæmmer den enterohepatiske cirkulation af mycophenolat og nedsætter derved biotilgængeligheden af mycophenolat. Dosis af mycophenolat skal justeres afhængigt af, om det gives sammen med ciclosporin eller tacrolimus. Ciclosporin kan nedbrydes i det sure miljø i ventriklen, og syrehæmmende medikamenter, og medikamenter, der fremmer ventrikeltømningen, menes at kunne øge biotilgængeligheden af ciclosporin. Samtidigt brug af en calcineurinhæmmer og aminoglykosid, amphotericin B eller NSAID kan øge nefrotoksiske og neurotoksiske bivirkninger. Tacrolimus kan medføre hyperkaliæmi, hvorfor behandling med kaliumtilskud eller kaliumbesparende diuretika skal observeres. Selvom tacrolimus og ciclosporin metaboliseres af de samme enzymer, kan de have forskellig interaktionsprofil, da væsentligt færre tacrolimusmolekyler skal biotransformeres sammenlignet med en ækvipotent ciclosporindosis. 

Farmakodynamik

Når lymfocyttens T-cellereceptor præsenteres for fremmed antigen medfører det en række intracellulære processer i T-cellen, som aktiverer det cytoplasmatiske enzym calcineurinfosfatase (CaN). Aktiveret CaN defosforylerer nuclear factor of activated T-cells (NFAT), som derefter er i stand til at trænge ind i cellekernen, binde sig til DNA og inducere transkription af flere gener, heriblandt genet for interleukin-2 (IL-2). IL-2 secerneres fra aktiverede T-lymfocytter, og virker som vækstfaktor for lymfocytter, som begynder at proliferere og differentiere til forskellige effektorceller, som kan angribe fremmed antigen. 

  

Ciclosporin og tacrolimus har samme virkningsmekanisme og virker specifikt på lymfocytter. De hæmmer begge CaN, hvorved aktiverede T-cellers (CD4+) produktion af bl.a. IL-2 nedsættes. Ciclosporin skal bindes til det intracellulære protein cyclofillin A og tacrolimus til FKBP12, før CaN kan hæmmes. Hæmning af CaN medfører, at NFAT forbliver i fosforyleret tilstand. Det blokerer for, at NFAT kan bevæge sig ind i cellekernen og påvirke gentranskription. Den blokerende virkning på IL-2-syntese nedsætter aktiverede T-cellers mulighed for at proliferere og differentiere. 

Farmakokinetik

Ciclosporin og tacrolimus har en meget varierende absorption, som især foregår i den øverste del af tyndtarmen. Biotilgængeligheden af en calcineurinhæmmer er 10-35 %, og den er stærkt varierende fra patient til patient og kan også være forskellig hos samme patient til forskellige tidspunkter. Den variable og lave absorption skyldes primært, at ciclosporin og tacrolimus er substrater for P-glykoprotein i enterocytter og for CYP3A4/A5 i tyndtarm og lever. Tacrolimus’ biotilgængelighed er mere påvirkelig af tarmmotiliteten end ciclosporins. Det tilskrives det faktum, at der er færre tacrolimusmolekyler, som skal absorberes, fordi stoffet er mere potent og derfor administreres i en lavere dosis. Ved øget tarmmotilitet når mere af calcineurinhæmmeren længere distalt i tyndtarmen, hvor der er mindre CYP3A4 i tyndtarmsvæggen. Som følge heraf metaboliseres en mindre andel af medikamentet i tarmvæggen og mere optages i det systemiske kredsløb. Det kan medføre, at dosis af tacrolimus skal nedsættes hos patienter med diarré. Dosis skal fordeles på to daglige doser med 12 timers mellemrum. Hvor intravenøs indgift er nødvendig, skal døgndosis reduceres til en tredjedel af den orale dosis. Tacrolimus er også fremstillet som et depotpræparat, som indtages én gang i døgnet.   

  

Maksimal blodkoncentration (Cmax) for ciclosporin og tacrolimus nås i løbet af 1,5-3 timer efter oral indtagelse. Metabolitterne udskilles hovedsageligt med galden. Mindre end 0,1 % af calcineurinhæmmeren udskilles uomdannet gennem nyrerne. Den variable absorption af calcineurinhæmmeren gør det vanskeligt at dosere medicinen. Det er nødvendigt at anvende blodkoncentrationsmålinger. Behandlingen kan monitoreres efter dalværdi (Cmin) ved at calcineurinhæmmeren måles i blodet 12 timer efter aftendosis, og før morgendosis gives. Der er en stærk sammenhæng mellem AUC og dalværdimålinger i helblod ved steady state. Cmax af ciclosporin, som opnås ca. 2 timer efter oralt indtag, har vist sig at korrelere bedre til AUC end Cmin, hvorfor nogle er gået over til at monitorere ciclosporinterapi efter en C2-værdi (blodkoncentration af ciclosporin 2 timer efter indtagelse). Der tilstræbes høje blodkoncentrationer i de første uger efter organtransplantation, hvor risikoen for akut afstødning er størst. Ændring i dosis foregår typisk på specialeafdelingen. Efterhånden nedsættes dosis gradvist. Da det terapeutiske indeks hos transplanterede patienter er snævert, er der behov for hyppig blodkoncentrationsmåling. Lægemiddelkoncentrationen i blodet reguleres også under hensyntagen til forekomst af bivirkninger, infektion, akut afstødning og udvikling af cancer. 

  

Præparaterne er påvirkelige af samtidig fødeindtagelse og fødens sammensætning, men denne påvirkning af absorptionen er beskeden i forhold den øvrige store variation i biotilgængeligheden, hvorfor man i klinisk praksis ikke efterlever anbefalingen om, at undlade fødeindtagelse omkring medicineringstidspunktet. 

  

Skift mellem forskellige lægemiddelformer af tacrolimus bør så vidt muligt undgås pga. risiko for klinisk betydende forskelle i biotilgængelighed. Skift til anden lægemiddelform eller ændring i dosisregime kræver tæt monitorering, og evt. dosisjustering bør forestås af specialist. 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Tacrolimus Adport®
Sandoz
hårde kapsler  0,5 mg 50 stk. (blister)   159,72
Tacrolimus Adport®
Sandoz
hårde kapsler  0,75 mg 50 stk. (blister)   106,89
Tacrolimus Adport®
Sandoz
hårde kapsler  1 mg 50 stk. (blister)   80,32
Tacrolimus Adport®
Sandoz
hårde kapsler  2 mg 50 stk. (blister)   79,41
Tacrolimus Adport®
Sandoz
hårde kapsler  5 mg 50 stk. (blister)   78,87
Tacrolimus Advagraf®
Astellas Pharma
hårde depotkapsler  0,5 mg 50 stk. (blister)   170,63
Tacrolimus Advagraf®
Astellas Pharma
hårde depotkapsler  1 mg 50 x 1 stk. (blister)   130,28
Tacrolimus Advagraf®
Astellas Pharma
hårde depotkapsler  3 mg 50 stk. (unit dose) (blister)   136,70
Tacrolimus Advagraf®
Astellas Pharma
hårde depotkapsler  5 mg 50 stk. (Blister)   127,93
Ciclosporin Ciqorin
TEVA
bløde kapsler  10 mg 60 stk. (blister)   112,88
Ciclosporin Ciqorin
TEVA
bløde kapsler  25 mg 50 stk. (blister)   109,73
Ciclosporin Ciqorin
TEVA
bløde kapsler  50 mg 50 stk. (blister)   103,20
Ciclosporin Ciqorin
TEVA
bløde kapsler  100 mg 50 stk. (blister)   96,20
Tacrolimus Envarsus®
Chiesi
depottabletter  0,75 mg 90 stk. (blister)   192,37
Tacrolimus Envarsus®
Chiesi
depottabletter  1 mg 90 stk. (blister)   177,77
Tacrolimus Envarsus®
Chiesi
depottabletter  4 mg 30 stk. (blister)   165,48
Tacrolimus Modigraf®
Astellas Pharma
granulat til oral suspension  0,2 mg 50 stk.   284,18
Tacrolimus Modigraf®
Astellas Pharma
granulat til oral suspension  1 mg 50 stk.   276,96
Tacrolimus Prograf®
Astellas Pharma
hårde kapsler  0,5 mg 50 stk.   188,71
Tacrolimus Prograf®
Astellas Pharma
hårde kapsler  1 mg 50 stk.   144,19
Tacrolimus Prograf®
Astellas Pharma
hårde kapsler  5 mg 50 stk.   141,74
Tacrolimus Prograf®
Astellas Pharma
konc. til infusionsvæske, opl.  5 mg/ml 10 amp. a 1 ml   687,30
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  25 mg 50 stk.   123,77
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  25 mg 50 stk. (blister)   118,94
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  25 mg 50 stk. (blister)   119,17
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  50 mg 50 stk.   116,40
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  50 mg 50 stk. (blister)   111,20
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  50 mg 50 stk. (blister)   111,40
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  100 mg 50 stk.   108,50
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  100 mg 50 stk. (blister)   97,10
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
bløde kapsler  100 mg 50 stk. (blister)   97,20
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
oral opløsning  100 mg/ml 50 ml   105,46
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
oral opløsning  100 mg/ml 50 ml   104,45
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
konc. til infusionsvæske, opl.  50 mg/ml 10 amp. a 1 ml   181,30
Ciclosporin Sandimmun®
Novartis
konc. til infusionsvæske, opl.  50 mg/ml 10 amp. a 5 ml   156,24

Referencer

2556. Penninga L, Penninga EI, Møller CH et al. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for lung transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 5, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23728681 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
2557. Sharif A, Shabir S, Chand S et al. Meta-analysis of calcineurin-inhibitor-sparing regimens in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2011; 22(11):2107-18, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21949096 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
2558. Ekberg H, Bernasconi C, Tedesco-Silva H et al. Calcineurin inhibitor minimization in the Symphony study: observational results 3 years after transplantation. Am J Transplant. 2009; 9:1876-85, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19563339 (Lokaliseret 20. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...