Effekt i relation til farmakokinetik og farmakodynamik

J01

Revideret: 06.10.2017

Antibiotikas aktivitet in vitro 

Bestemmes ved den minimumskoncentration - mindste hæmmende koncentration, MIC - som synligt hæmmer væksten af en given population af bakterier. 

 

Antibiotikas effekt in vivo 

Afhænger bl.a. af, om antibiotikummets koncentration på infektionsstedet overstiger MIC for den inficerende bakterie. 

En række faktorer kan påvirke dette: fysisk-kemiske forhold, lipofilicitet, proteinbinding, farmakokinetik og farmakodynamik. Ændres bakteriens vækstforhold, fx ved at den vokser i en biofilm på fremmedlegemer, kan MIC forøges mangefold. 

 

Ioniseringsgraden har stor betydning 

Kun ikke-ioniserede antibiotika kan trænge ind gennem en bakteries cellevæg og -membran og nå deres receptor. Det er velundersøgt, at et surt miljø som i prostatakirtlen eller i makrofagers fagolysosomer fører til såkaldt "ion-trapping". Pga. det lave pH ioniseres basiske antibiotika, fx makrolider eller trimethoprim, men da de ioniserede molekyler ikke kan diffundere ud igen, sker der en opkoncentrering af antibiotika. Dette fører til høje vævskoncentrationer, men den antibakterielle aktivitet er minimal, da hovedparten af stoffet er ioniseret og derfor inaktivt. 

 

Binding til serum-protein 

De fleste antibiotika bindes i varierende grad til serum-proteiner, overvejende albumin. Selv om bindingen er reversibel, er det kun den til enhver tid frie del af stoffet, der kan diffundere ekstravaskulært. Dosis skal derfor justeres, hvis koncentrationen af den ubundne del af stoffet ikke overstiger MIC. Dette er der taget højde for ved anbefaling af dosis under Doseringsprincipper. Proteinbindingsgraden fremgår sammen med de øvrige farmakokinetiske egenskaber ved antibiotika af tabel 2.

Drabseffekt på bakterier
Antibiotika kan opdeles i 3 grupper efter deres drabseffekt på bakterier. 

  • ß-lactamantibiotika er maksimalt baktericide ved koncentrationer 2-4 gange MIC-værdien, dvs. en yderligere øgning af koncentrationen forøger ikke drabseffekten nævneværdigt. Den baktericide effekt er derfor mere tidsafhængig end koncentrationsafhængig.
  • Aminoglykosider og fluorquinoloner har koncentrationsafhængig drabseffekt, dvs. jo højere koncentration over MIC-værdien, jo hurtigere drab. De to stofgrupper har maksimal drabseffekt ved 10-12 gange MIC-værdien.
  • Bakteriostatiske antibiotika, fx makrolider, tetracycliner, fusidin, linezolid og sulfonamider virker alene hæmmende på væksten af bakterierne.

 

Doseringsprincipper

Ved dosering af antibiotika gælder følgende hovedprincipper baseret på det pågældende antibiotikums drabseffekt (dette gælder den ikke-proteinbundne fraktion = den frie koncentration ): 

  • For antibiotika med tidsafhængig drabseffekt opnås optimal effekt ved at optimere Tiden > MIC, dvs. varigheden af koncentrationen - uanset niveauet - over MIC-værdien på infektionsstedet. Den bedste effekt opnås ved, at antibiotikakoncentrationen overstiger MIC så længe, som bakteriedrabet kræver.
    Ved nogle infektioner som gonoré er 7-10 timers eksponering for et ß-lactamantibiotikum tilstrækkelig, fx 1 g ceftriaxon eller 2 mill. IE procainpenicillin. Ved andre infektioner som pyelonefritis kræves 7-10 dages behandling, for endocarditis 4-6 uger. For antibiotika med kort halveringstid som benzylpenicillin er den optimale administration over længere tid kontinuerlig infusion. Hvis det gives som intermitterende dosering, skal koncentrationen i mindst 50% af intervallet ligge over MIC. Dosis og doseringsinterval for alle ß-lactamantibiotika samt øvrige antibiotika på det danske marked baseret på MIC-værdier for den følsomme population af de mest relevante patogener fremgår af tabel 2.
  • Effekten af antibiotika med koncentrationsafhængig drabseffekt optimeres ved at stile mod, at Cmax (eller peak-koncentrationen) ligger på 10-12 gange MIC-værdien allerede ved første dosis (dette kan også angives som en AUC/MIC-ratio (AUC = arealet under kurven)). For aminoglykosider gøres dette bedst ved at give hele dagsdosis i én intravenøs dosis, fx for gentamicin en dosis på 5-7 mg/kg legemsvægt (resulterer i en Cmax på 10-15 mg/l, hvilket for en følsom E. coli med MIC på 0,5 mg/l giver en peak/MIC-ratio på 20-30). Dette øger ikke toksiciteten på nyreparenkymet, da der er en maksimal bindingskapacitet på de proksimale tubulusepitelceller.
    Ved at dosere aminoglykosid én gang i døgnet sker der en væsentlig udvaskning af gentamicin i mellemtiden, og dosering af døgndosis én gang dagligt er derfor mindre toksisk end dosering af døgndosis fordelt på tre doser. Samtidig fører optimering af peak/MIC-ratio til hurtigere effekt, og 3 dages behandling vil oftest være tilstrækkelig.
    Den samme optimering af effekten gælder for fluorquinoloner: En ciprofloxacindosis på 400 mg i.v. 2 gange dgl. eller 500 mg oralt 2 gange dgl. resulterer i en AUC/MIC-ratio > 100 eller peak/MIC-ratio > 10 for E. coli.
  • For bakteriostatiske antibiotika er lovmæssigheden for farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)-relationen mindre åbenlys: For makroliderne erythromycin, roxithromycin og clarithromycin er Tiden > MIC vigtigst, mens det er AUC/MIC-ratio for azithromycin. Se i øvrigt tabel 2.

 

Ved at optimere antibiotikas PK/PD opnås flere fordele: Optimal effekt i løbet af kortest mulig tid giver kortere behandlingsvarighed og vil kunne reducere forekomsten af resistente bakterier, da denne afhænger af mængden og varigheden af antibiotikaekspositionen. Ved oral behandling af mindre alvorlige infektioner uden for sygehus regi kan hyppig dosering dog medføre problemer med compliance. 

 

Tabel 1: Standarddosis og optimalt dosisinterval for antibiotika. 

 

Antibiotikum  

 

Standarddosis  

Optimalt dosisinterval ved  

normal nyrefunktion (timer)  

Phenoxymethylpenicillin (V-penicillin) 

1,0 mill IE 

Benzylpenicillin (G-penicillin) 

1,0 mill. IE 

Ampicillin / Pivampicillin 

1,0 g 

Amoxicillin (med Clavulansyre

0,5 g 

Mecillinam / Pivmecillinam 

0,4 g 

Piperacillin (med Tazobactam)  

4,0 g 

Dicloxacillin 

1,0 g 

Flucloxacillin 

1,0 g 

Cefalexin 

0,5 g 

Cefuroxim 

1,5 g 

Ceftobiprol 

0,5 g 

Cefotaxim 

1,0 g 

12 

Ceftriaxon 

1,0 g 

24 

Ceftazidim 

1,0 g 

Ceftazidim (med Avibactam

2,0 g 

Cefepim 

2,0 g 

12 

Cefazolin 

1,0 g 

Ceftolozan (med Tazobactam

1,0 g 

Meropenem 

1,0 g 

Ertapenem 

1,0 g 

24 

Gentamicin 

5 mg/kg 

24 

Tobramycin 

5 mg/kg 

24 

Erythromycin 

0,5 g 

Roxithromycin 

0,3 g 

24 

Clarithromycin 

0,5 g 

12 

Azithromycin 

0,5 g 

24 

Clindamycin 

0,6 g 

Fusidin 

0,5 g 

12 

Tetracyclin 

0,5 g 

Doxycyclin 

0,2 g initialt,
0,1 g 

24 

Tigecyclin 

50 mg 

12 

Rifampicin 

0,6 g 

12 

Vancomycin 

1,0 g 

12 

Teicoplanin 

6 mg/kg 

24 

Ciprofloxacin 

0,5 g 

12 

Ofloxacin 

0,4 g 

12 

Moxifloxacin 

0,4 g 

24 

Nitrofurantoin 

0,1 g 

Trimethoprim 

0,2 g 

12 

Sulfamethoxazol (med Trimethoprim

0,8/0,16 g 

12 

Sulfamethizol 

1 g 

12 

Metronidazol 

0,5 g 

12 

Linezolid 

0,6 g 

12 

Daptomycin 

4 mg/kg 

24 

 

Farmakokinetiske og farmakodynamiske data

Tabel 2: Farmakokinetiske og farmakodynamiske data for antibiotika.
Hvor felter er tomme, foreligger ingen data for de pågældende lægemidler.
 

Antibiotikum  

(oral absorption)  

Dosis  

Peak-  

serum  

Protein  

binding  

Fordelings-  

volumen  

Plasmahalveringstid  

PK/PD*  

 

 

g 

mg/l 

% 

l/kg 

timer 

 

 

Nyrefunktion  

 

 

Normal  

Nedsat  

(uræmi)  

H-  

dialyse  

P-  

dialyse  

 

V-penicillin 

(60%) 

0,5 

3-5 

60-80 

0,2 

0,5-1 

 

 

Tid > MIC 

G-penicillin 

400 

40-60 

0,2 

0,5 

7-10 

 

Tid > MIC 

Ampicillin 

1 i.v. 

40 

10-20 

0,17-0,31 

0,5-1 

8-20 

2-5 

11 

Tid > MIC 

Pivampicillin 

0,7 

5-8 

Amoxicillin + clavulansyre 

(90%) 

0,5 

5-11 

10-20 

0,17-0,31 

16 

2-4,5 

 

Tid > MIC 

Mecillinam

Pivmecillinam 

0,4 

2-5 

5-15 

0,2-0,4 

3,5-5,5 

 

Tid > MIC 

Piperacillin + tazobactam 

240 

20-40 

0,18-0,3 

1,5 

2-5 

1,2-2,4 

3,6 

Tid > MIC 

Dicloxacillin 

(50-70%) 

0,5 p.o. 

1 i.v. 

15-18 

30 

91-98 

0,13-0,19 

0,7 

1-2 

1-2 

1-2 

Tid > MIC 

Flucloxacillin 

0,5 

11-20 

95 

0,13-0,19 

0,75-1,5 

0,75-1,5 

0,75-1,5 

0,75-1,5 

Tid > MIC 

Cefalexin 

(100%) 

0,5 

15-18 

10-15 

 

0,5-1,2 

5-30 

 

 

Tid > MIC 

Cefuroxim 

(30-40%) 

0,5 p.o. 

1,5 i.v. 

65 

33 

0,13-0,18 

1-2 

15 

3,75 

5-14 

Tid > MIC 

Ceftobiprol 

0,5 i.v. 

29-33 

16 

0,26 

11 

21 

 

Tid > MIC 

Cefotaxim 

40 

37 

0,15-0,55 

2,5-3,5 

1,6 

2,9 

Tid > MIC 

Ceftriaxon 

150 

85-95 

0,12-0,14 

12-15,5 

16 

12 

Tid > MIC 

Ceftazidim 

70-80 

10 

0,28 

1,8 

16-25 

2,8 

8,7 

Tid > MIC 

Ceftazidim + Avibactam 

90-110 

(efter 30-60 min. infusion) 

10 

0,28 

2-3 

14-22 

 

Tid > MIC 

Ceftarolin fosamil 

0,6 

19 

20 

0,29 

1,6-2,5 

4-6 

7-10
(0,2 g x 3) 

 

Tid > MIC 

Cefepim 

0,13-0,19 

< 19 

0,26 

4-12 

13 

19 

Tid > MIC 

Cefazolin 

37-63 

70-86 

 

1,6-2 

 

 

 

Tid > MIC 

Ceftolozan + tazobactam 

 

16-21 

0,19 

Ca. 3 

 

 

 

Tid > MIC 

Meropenem 

0,5 

26 

2-13 

0,27 

6-20 

 

 

Tid > MIC 

Ertapenem 

155 

85-95 

0,08 

 

14 

 

 

Tid > MIC 

Gentamicin 

5 mg/kg 

15-20 

0,5-1,5 

0,23-0,26 

2-3 

24-60 

 

 

AUC/MIC 

Tobramycin 

5 mg/kg 

15-20 

< 5 

0,22-0,33 

2-3 

5-70 

 

 

AUC/MIC 

Erythromycin 

(18-45%) 

0,5 

0,1-2 

70 

0,72 

1,5-2 

 

 

Tid > MIC 

Roxithromycin 

0,3 

10 

95 

 

12 

12 

 

 

Tid > MIC 

Clarithromycin 

(50-55%) 

0,5 p.o. 

1-3 

70-80 

3,0-5,0 

2-6 

12 

 

 

Tid > MIC 

Azithromycin 

0,5 p.o. 

0,09-0,44 

50 

31 

10-40 

10-40 

10-40 

10-40 

AUC/MIC 

Clindamycin 

0,6 i.v. 

10 

60-95 

0,6-1,2 

2-3 

2-3,5 

 

 

Tid > MIC 

Fusidin 

0,5 

14-38 

90 

 

10-15 

 

 

 

Tetracyclin 

(75-80%) 

0,5 

3-4.5 

65 

1,3-1,6 

6-12 

57-120 

 

 

AUC/MIC 

Doxycyclin 

0,1 

2,5 

90 

0,75 

14-24 

18-30 

18-30 

 

AUC/MIC 

Rifampicin 

(100%) 

0,6 

90 

1,6 

2-5 

2-5 

2-5 

2-5 

Vancomycin 

1 i.v. 

25-30 

55 

0,5-1,25 

4-6 

44-400 

 

 

AUC/MIC 

Teicoplanin 

6 mg/kg 

112 

98 

0,7-0,9 

40-70 

125 

160 

 

AUC/MIC 

Ciprofloxacin 

0,5 p.o. 

0,4 i.v. 

1,6-2,9 

4,6 

40 

2,0-5,0 

3-5 

5-10 

3,2-5,8 

 

AUC/MIC 

Ofloxacin 

(85-100%) 

0,4 

2,9-5,6 

20-25 

1,3-1,7 

4-8 

17-28 

8-12 

 

AUC/MIC 

Moxifloxacin 

(90%) 

0,4 p.o. 

0,4 i.v. 

3,1 

3,9 

40 

9-16 

 

 

 

AUC/MIC 

Nitrofurantoin 

0,1 

< 2 

40 

0,8 

0,3 

 

 

Trimethoprim 

0,1 

45 

 

8-15 

24 

 

 

Tid > MIC 

Sulfa/trim 

(85-90%) 

0,8/0,16 

40-60/ 

1-2 

80/45 

 

7-12/ 

8-15 

22-50/ 

24 

 

 

Tid > MIC 

Sulfamethizol 

(70-90%) 

30 

85-90 

0,29 

4-8 

58 

 

 

Tid > MIC 

Metronidazol 

(80%) 

0,25 

4,5-6,5 

10 

0,25-0,85 

6-14 

8-15 

 

8-15 

Linezolid 

(100%) 

0,6 

12,7 

30 

0,8 

5-7 

 

 

 

AUC/MIC 

Daptomycin 

4mg/kg 

60 

90 

0,09 

7-11 

28 

30 

30 

AUC/MIC 

* Vigtigste farmakokinetik (PK)/farmakodynamik (PD) parameter 

 

 
 
Gå til toppen af siden...