Antidepressiva

N06A

Revideret: 14.02.2017

I det følgende vil antidepressiva blive inddelt ud fra deres hæmmende virkning på den præsynaptiske genoptagelse af neurotransmitterne serotonin eller noradrenalin, det mitokondrielt lokaliserede enzym monoaminooxydase (MAO) i det præsynaptiske neuron og adrenerge receptorer i cellemembranen. 

Et nyt præparat har en kompliceret modulerende effekt på serotoninsystemet, og endelig har en gruppe antidepressiva effekt på melatoninsystemet. Se endvidere tabel 4. 

  

Tabel 4. Antidepressivas vigtigste farmakodynamiske profiler 

Gruppe Præparater Neurotransmitter optagshæmning Bivirkninger
    Serotonin Noradrenalin Noradrenerge:
Ortostatiske gener
Histaminerge:
Sedation
Vægtøgning
Antikolinerge:
Slimhindetørhed
Synsforstyrrelser
Obstipation
Konfusion
TCA
Tertiære aminer
Imipramin + + ++ ++ ++
Amitriptylin ++ + +++ +++ +++
Clomipramin ++++ + ++ ++ +++
TCA
Sekundære aminer
Nortriptylin +
+++
+
+
+
Maprotilin 0 +++ ++ ++ ++
SSRI Citalopram ++++ 0 0 0 +
Escitalopram ++++ 0 0 0 +
Sertralin ++++ 0 (+) 0 (+)
Paroxetin +++ 0 0 0 +
Fluvoxamin +++ 0 0 0 0
Fluoxetin +++ 0 0 0 +
NARI Reboxetin + +++ 0 0 0
SNRI Venlafaxin +++ ++ 0 0 0
Duloxetin ++++ +++ 0 0 0
MAOI
Irreversibel
Isocarboxazid 0 0 +++ +++ 0
MAOI
RIMA
Moclobemid 0 0 + 0 0
NaSSA Mirtazapin 0 0 + ++ 0
Mianserin 0 0 ++ ++ +
Serotonin-modulerende stoffer Vortioxetin ++++ 0 0 0 0
Melatonin-agonister Agomelatin 0 0 0 0 0


Vedrørende præparaternes farmakokinetik, indikationer, interaktioner mv. henvises til omtalen af de enkelte stofgrupper og tabel 5. 


Tabel 5. Antidepressiva, døgndoser, plasmahalveringstider og plasmakoncentrationsområder (i steady-state) 

Gruppe Generisk navn Oral døgn-dosering i mg (voksne)1) Plasmahalveringstid i timer2) Anbefalet plasma-koncentrationsområde
TCA
Tertiære aminer
Amitriptylin 75-200 17-93 400-900 nmol/L3)
Clomipramin 75-150 12-77 250-1.200 nmol/L
Dosulepin 75-150 24-56  
Doxepin 75-300 8-80  
Imipramin 75-200 9-36 500-1.200 nmol/L4)
TCA
Sekundære aminer
Maprotilin 75-150 48-51  
Nortriptylin 75-150 15-39 (ældre: 90) 200-600 nmol/L
SSRI Citalopram 20-406) ca. 36 (ældre: 4 døgn) 100-400 nmol/L5)
Escitalopram 10-20 ca. 36 (ældre: længere) 50-200 nmol/L5)
Fluoxetin 20-60 48-216 200-1.200 nmol/L5)
Fluvoxamin 100-200 17-22  
Paroxetin 20-50 ca. 24  
Sertralin 50-200 ca. 25 25-150 nmol/L5)
NARI Reboxetin 8-10 13  
SNRI Duloxetin 30-60 (120) 8-17 35-335 nmol/L5)
Venlafaxin 75-375 5-11 300-2.700 nmol/L5)
MAOI
Irreversible
Isocarboxazid 10-20    
MAOI
RIMA
Moclobemid 300    
NaSSA Mianserin 30-90 10-17  
Mirtazapin 30-90 20-40 50-350 nmol/L5)
Serotonin-modulerende stoffer Vortioxetin 10-20 57  
Melatonin-agonister Agomelatin 25-50 1-2  

1) Til ældre (> 65 år) anbefales i mange tilfælde 1/3 - 1/2 døgndosis, se de enkelte præparater
2) For modersubstans + aktive metabolitter
3) Amitriptylin + nortriptylin
4) Imipramin + demethylimipramin (desipramin)
5) Orienterende interval. Der findes ikke et egentligt terapeutisk interval for plasmakoncentrationerne. Det angivne er orienterende, i den forstand, at det dækker de koncentrationer der måles hos omkring 80% af de patienter, som behandles med de anbefalede (eller typiske) doser. Kilde: Analysefortegnelsen for kliniske afdelinger på Aarhus Universitetshospital og andre hospitaler

6) Doser over 40 mg må kun bruges i ganske særlige tilfælde og under omhyggelig monitorering med ekg samt beregning af QTc-interval. Beregn QTc-intervallet her:  Beregneren er fjernet pga. krav om CE-mærkning.  


Neurotransmitter-genoptagshæmmere

Virkningen af neurotransmittergenoptagshæmmere forklares bl.a. med den såkaldte monoaminhypotese, efter hvilken der er en sammenhæng mellem stemningslejet og transmitterfunktionen i cerebrale synapser. Imidlertid er der de seneste år fremsat andre hypoteser til forklaring af stoffernes effekt, bl.a. påvirkning af den såkaldte neurogenese i hjernen.
Der findes såvel selektive serotonin- som selektive noradrenalingenoptagshæmmere. De førstnævnte (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) omfatter citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin. Se SSRI.
Der er registreret én noradrenalingenoptagshæmmer, reboxetin. Reboxetin omtales under gruppebetegnelsen NARI (Noradrenaline Reuptake Inhibitor). Se NARI
Venlafaxin og duloxetin omtales under forkortelsen SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor, eller dual action antidepressants). Se SNRI
De klassiske tricykliske antidepressiva (TCA) hæmmer både optagelsen af serotonin og noradrenalin, men i varierende omfang. Således hæmmer stoffer, der er tertiære aminer (fx amitriptylin), i højere grad serotonin- end noradrenalingenoptagelsen, mens det forholder sig omvendt for sekundære aminer som fx nortriptylin. Af de klassiske TCA har klomipramin den kraftigste virkning på serotoninsystemet. Stofferne påvirker flere andre neurotransmittere og receptorer, hvilket primært antages at have betydning for stoffernes relativt mange bivirkninger. Se Tricykliske antidepressiva
 

MAO-hæmmere (MAOI)

Monoaminooxidasen nedbryder det præsynaptiske indhold af aminer. Enzymet findes i to former. Type A deaminerer især serotonin, noradrenalin og adrenalin, mens type B primært nedbryder dopamin og tyramin. Gennem hæmning af nedbrydning af transmittere øges mængden, der kan frigøres til synapsen. Der er markedsført to typer af MAO-hæmmere indenfor depressionsområdet. 
Isocarboxazid er en irreversibel hæmmer af begge enzymformer. Efter seponering reetableres monoaminooxidasens aktivitet ved ny syntese af enzymet i løbet af 2 uger. Behandling med irreversible MAO-hæmmere bør varetages af læger med stort kendskab til disse præparaters ønskede og uønskede effekter. Se endvidere Irreversible, non-selektive MAO-hæmmere
Moclobemid er en specifik MAO type A-hæmmer, der hæmmer enzymet kompetitivt, og virkningen er derfor reversibel. Enzymaktiviteten reetableres parallelt med stoffets elimination. Stoffet er klassificeret under betegnelsen RIMA (Reversible Inhibitor of Monoamine oxidase type A), se Reversible, selektive MAO-A-hæmmere (RIMA).
 

NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants)

Midlerne omfatter mirtazapin og mianserin. Disse hæmmer de præsynaptiske α2-adrenerge receptorer, hvorved både serotonin og noradrenalinaktiviteten øges postsynaptisk. Mianserin hæmmer især præsynaptiske α2-adrenerge autoreceptorer, hvilket fremmer noradrenalinfrigørelsen. Mirtazepin har en tilsvarende virkning, men stoffet virker også på serotonerge neuroner via de heterologe autoreceptorer. Se endvidere Hæmmere af adrenerge receptorer (NaSSA).
 

Melatoninagonister

Agomelatin er eneste middel af denne type. Stoffet virker ved at stimulere melatonin receptorerne og blokere 5-HT2C serotoninreceptoren. Frigivelsen af noradrenalin og dopamin i frontal cortex øges, men stoffet har ingen indflydelse på niveauet af ekstracellulær serotonin.
Agomelatin påvirker ikke optagelsen af monoaminerne og har ikke affinitet til α-, β-adrenerge, histaminerge, kolinerge, dopaminerge og benzodiazepinreceptorer. Se endvidere Melatoninagonister. Effekten skyldes formentlig en pulsativ påvirkning af melatoninsystemet, idet halveringstiden af stoffet er ganske kort. 

Bivirkninger

Som det fremgår af tabel 4, har de forskellige grupper af antidepressiva varierende affinitet til noradrenerge, histaminerge og antikolinerge receptorer. Det fører til karakteristiske bivirkningssyndromer, som derfor omtales som noradrenerge, histaminerge og antikolinerge bivirkninger.
 

Stoffer, som har antagonistisk virkning på postsynaptiske serotoninreceptorer af typen 5HT2A, giver færre seksuelle bivirkninger end stoffer, der øger den serotonerge neurotransmission, uden samtidigt at blokere receptoren.  

  

Nogle antidepressiva har en krampetærskelsænkende virkning, hvis farmakologiske mekanismer ikke er klarlagt. Det gælder især for TCA, der også har quininlignende virkning, hvorved de på uhensigtsmæssig måde kan påvirke hjertets overledningssystem.
 

Serotoninsyndromet er en betegnelse for en række symptomer, som tilskrives en stærkt øget serotonerg neurotransmission. Syndromet kan blandt andet udløses ved kombination af SSRI og MAOI eller SSRI og lithium, se SSRI
Der er risiko for udløsning af hypertensiv krise ved behandling med isocarboxazid. 

  

Hos patienter under 25 år er set en fordoblet risiko for suicidaltanker og -adfærd i forbindelse med initiering af behandlingen, men ingen forøget hyppighed af fuldbyrdede selvmord. I en dansk undersøgelse af ca. 2500 børn og unge under 18 år, der var i behandling med SSRI forekom ingen selvmord . Se endvidere Unipolare depressive tilstande, Behandlingsvejledning

  

Arytmi-risiko 

Nogle antidepressive præparater kan påvirke QTc-intervallet. Dette gælder specielt citalopram, escitalopram og venlafaxin og er gennemgået i detaljer i en rapport fra Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab: Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka. Denne kan downloades fra www.dpsnet.dk. Nedenstående algoritme fra rapporten kan anvendes i forbindelse med valg af præparat og evt. hjertekontrol. 

  

Algoritme 

Algoritme for indikation for behandling med psykofarmaka. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab, Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka, 2011. 

  

Følgende antidepressiva klassificeres som "A-præparater" i henhold til ovenstående algoritme: 

SSRI: Fluoxetinparoxetinsertralin.  

SNRI: Duloxetin.  

NaSSA: Mianserinmirtazapin.  

Andre: Agomelatinisocarboxazidreboxetin

  

Følgende antidepressiva klassificeres som "B-præparater" i henhold til ovenstående algoritme: 

TCA: Amitriptylinclomipramindoxepinimipraminnortriptylin.  

SSRI: Citalopramescitalopram.  

SNRI: Venlafaxin.  

Andre: Moclobemid

Referencer

1906. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka. 2011; , http://dpsnet.dk/wp-content/uploads/2014/12/vejledning_1-2011-arytmi-dec2011.pdf (Lokaliseret 3. juni 2016)
 
2535. RADS (Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin). Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for medicinsk behandling af unipolar depression. 2016; , http://www.regioner.dk/media/1910/unipolar-depression-beh-og-rek-april-2015-193678.pdf (Lokaliseret 15. marts 2017)
 
2787. Fanoe S, Kristensen D, Fink-Jensen A et al. Risk of arrhythmia induced by psychotropic medications: a proposal for clinical management. Eur Heart J. 2014; 35(20):1306-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24644307 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
2788. Søndergård L, Kvist K, Andersen PK et al. Do antidepressants precipitate youth suicide?: a nationwide pharmacoepidemiological study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006; 15(4):232-40, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16502208 (Lokaliseret 24. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...