Antiepileptika

N03A

Revideret: 26.01.2017

De fleste antiepileptika har flere virkningsmekanismer, og for mange stoffer er de kun delvis afklaret. Følgende virkningsmekanismer har vist sig at være af betydning: 

  • Na+-kanalblokering består i en forlængelse af kanalens refraktærperiode efter en aktivering. Virkningsmekanismen er af betydning for forebyggelse af fokale anfald samt generaliserede tonisk-kloniske anfald (carbamazepin, eslicarbazepin, lamotrigin, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamid, topiramat, zonisamid).
  • Øgning af den langsomme inaktivering af de spændingsstyrede natriumkanaler (lacosamid). Kun påvist effektivt til forebyggelse af fokale anfald med eller uden sekundær generalisering.
  • Ca2+-kanalblokering er bedst beskrevet for lav spændingsaktiverede Ca2+-kanaler, som er basis for absencer (ethosuximid, zonisamid), mens blokering af høj spændingsaktiverede Ca2+-kanaler er af mere usikker betydning, men formentlig har effekt på alle anfaldstyper.
  • Hæmning af GABA-omsætning har effekt på fokale anfald, men kan forværre absencer og myoklonier (vigabatrin).
  • Aktivering af GABA-A-receptoren hæmmer den postsynaptiske celle ved at øge Cl--indstrømning og synes at have effekt på alle typer anfald (benzodiazepiner, phenobarbital, topiramat).
  • Påvirkning af synaptiske vesikler (brivaracetam, levetiracetam). Virker på alle anfald, specielt myoklonier.
  • Modulering af høj spændingsaktiverede Ca2+-kanaler via α2δ-underdelen (gabapentin og pregabalin). Formentlig kun effekt ved fokale anfald.
  • Glutamathæmning (phenobarbital, topiramat og zonisamid). Stofferne har effekt på alle typer anfald, men har også andre virkningsmekanismer. Perampanel er blevet markedsført som AMPA-glutamatreceptor-antagonist. Der er kun vist effekt ved fokale anfald, men stoffet er ikke undersøgt ved primært generaliserede anfald.
  • Carboanhydrasehæmning (acetazolamid, topiramat og zonisamid). Virker på alle anfaldstyper.

 

Et stofs formodede virkningsmekanismer har således betydning for valg af antiepileptika. Ved flerstofbehandling kan kombination af præparater med samme virkningsmekanisme muligvis øge risikoen for bivirkninger, mens kombination af præparater med forskellig virkningsmekanisme kan øge muligheden for effekt. Området er dog ikke særlig velundersøgt. 

 

Visse antiepileptika kan i et vist omfang benyttes til behandling af 

Forsigtighedsregler

Behandling med antiepileptika er forbundet med en let øget risiko for selvmordstanker eller -adfærd. Hyppigheden har været 0,4% i placebo-kontrollerede undersøgelser. Risikoen kan ikke relateres til undergrupper af patienter eller specifikke antiepileptika 

Bivirkninger

Dosisafhængige bivirkninger rammer fortrinsvis bevidsthedsniveauet (især barbiturater, vigabatrin og benzodiazepiner) med døsighed til følge. Andre påvirker overvejende muskelkoordinationen (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin) resulterende i ataksi, svimmelhed, dobbeltsyn og bredsporet gang. 

 

Allergi kan optræde ved alle antiepileptika (er ikke beskrevet for perampanel), men med varierende frekvens, er dog især udtalt ved lamotrigin. Dog er lette hudreaktioner i forbindelse med carbamazepin og oxcarbazepin ofte forbigående og kan ses an under tæt kontrol. Hvis umiddelbar seponering er nødvendig, vil der være alvorlig risiko for forværring af anfald, evt. status epilepticus, hvorfor indlæggelse kan være indiceret. 

 

Under antiepileptisk behandling ses af og til nedsat potens hos mænd og nedsat libido hos kvinder, måske som følge af ændret hormonmetabolisme. Flere af præparaterne har mere specifikke bivirkninger. Hyppigst drejer det sig om påvirkning af lever, knoglemarv eller nyrefunktion, hvorfor patienten må kontrolleres, især med henblik på det hæmatopoietiske system samt lever- og nyrefunktion. Dette gælder specielt i de første måneder af behandlingen. 

 

D-vitaminernes metabolisme er ændret under behandling med phenobarbital, phenytoin, carbamazepin og primidon, hvorfor profylaktisk behandling med D-vitamin kan anbefales, især ved mangeårig behandling. 

 

Antiepileptika har ofte en effekt på psyke og kognition, fx virker lamotrigin og valproat stemningsstabiliserende, mens levetiracetam ofte giver psykiske bivirkninger, især hos patienter med samtidig udviklingshæmning. Specielt ved topiramat ses ofte kognitive bivirkninger. 

Interaktioner

Der er størst risiko for klinisk betydende interaktioner ved anvendelse af carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon, idet disse er kraftige CYP-induktorer. 

Lavdosis p-piller er ikke effektive ved samtidig behandling med oxcarbazepin, phenobarbital, primidon, phenytoin og carbamazepin samt ved topiramat i doser over 200 mg. Omvendt øger p-piller udskillelsen af lamotrigin i betydelig grad. 

Erythromycin hæmmer metabolismen af oxcarbazepin og carbamazepin med risiko for at udløse toksiske symptomer. Valproat hæmmer metabolismen af lamotrigin. 

Hos patienter i behandling med oxcarbazepin/carbamazepin ses ved tillæg af lamotrigin ofte CNS-påvirkning med bl.a. svimmelhed, ataksi og dobbeltsyn. Dette skyldes en farmakodynamisk interaktion, og symptomerne svinder sædvanligvis ved dosisreduktion af oxcarbazepin/carbamazepin. Det samme vil formentlig være tilfældet med eslicarbazepin. 

For gabapentin, lacosamid, levetiracetam, pregabalin og zonisamid er risikoen for interaktioner mindst

Det anbefales at regelmæssigt foretage opslag i interaktionsdatabasen.dk

Farmakokinetik

Tabel 1: Antiepileptikas farmakokinetik og bivirkninger i monoterapi samt vejledende terapeutiske intervaller

Både referenceintervaller og ringegrænser er fastsat ud fra data fra laboratorierne på Epilepsihospitalet, Filadelfia, Dianalund og Aarhus Universitetshospital. Tallene er afrundede og modificeret efter Patsalos et al . 

 

Generisk navn  

Plasma-  

halve-  

rings-  

tid 5) 

timer  

Tid til  

steady state  

(døgn)  

Reference-  

interval  

mikro-  

mol/l 1) 

Ringe-  

grænse  

mikro-  

mol/l 2) 

Hyppigst  

forekommende  

bivirkninger  

Potentielt fatale  

eller  

irreversible  

bivirkninger  

Acetazolamid 

ca. 15 

ca. 3 

Anvendes 

ikke 

Anvendes 

ikke 

Søvnighed, paræstesier 

Meget sjældne alvorlige hudreaktioner, 

aplastisk anæmi, 

agranulocytose 

Brivaracetam 

Kendes endnu ikke 

Kendes endnu ikke 

Døsighed, svimmelhed, depression 

Ingen rapporterede 

Carbamazepin 

8-20 

2-4 

20-50 

70 

Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, hyponatriæmi, udslæt 

Aplastisk anæmi, 

agranulocytose, 

alvorlige hudreaktioner, hjerteproblemer, sjældent provokation af psykoser, 

osteopeni 

Clobazam 

10-30 

7-10 

0,1-1,0 

1,65 

Træthed, adfærdsforstyrrelser 

Meget sjældent hudreaktioner 

Clonazepam 

17-56 

3-10 

0,04-0,11 

0,30 

Træthed, søvnighed, depression 

Meget sjældent lever- eller nyrepåvirkning 

Eslicarbazepin 

20-24 

4-6 

Måles som oxcarbazepin, men niveauet kendes ikke. 

180 

(for oxcarbazepin) 

Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, hyponatriæmi, udslæt 

Se oxcarbazepin, forsigtighed hos ældre med øget risiko for hjerteproblemer (forlænget PR-interval) 

Ethosuximid 

40-60 

7-10 

240-700 

900 

Mavegener, kvalme, hikke, søvnighed 

Alvorlige knoglemarvsreaktioner, alvorlige 

hudreaktioner 

Fosphenytoin3) 

30-100 

5-17 

30-90 

110 

Se phenytoin 

Nystagmus, diplopi, ataksi, dysartri, 

svimmelhed 

Se phenytoin 

Bradykardi, blodtryksfald, hypersensitivitets-syndrom 

Gabapentin 

5-9 

1-2 

10-90 

150 

Døsighed, mavegener, ataksi, svimmelhed, ansigtsødem, hudproblemer 

Forsigtighed hos patienter med psykotiske lidelser, hæmoragisk pancreatitis 

Lacosamid

12-13 

9-35 

70 

Hovedpine, kvalme, svimmelhed, maveproblemer, kløe 

Kan forlænge PR-interval 

Lamotrigin 

15-35 

3-6 

10-50 

75 

Hududslæt, indsovningsbesvær, hovedpine, kvalme, tremor, hovedpine 

Alvorlige hudreaktioner, sjældne hæmatologiske ændringer 

Levetiracetam 

6-8 

1-2 

20-140 

390 

Somnolens, asteni, aggressivitet, nedtrykthed, adfærdsproblemer specielt hos børn 

Meget sjældent leversvigt 

Oxcarbazepin 

8-15 

(for MHD 

metabolit) 

2-3 

30-130 

180 

Svimmelhed, hovedpine, opkastning, diarré, uklart syn, udslæt, nedtrykthed, træthed 

Alvorlige hudreaktioner, hyponatriæmi, arytmier, meget sjældent hæmatologiske ændringer 

Perampanel 

 

ca. 105 

ca. 21 

0,25-2,85 

Anvendes ikke 

Svimmelhed, søvnighed, humørpåvirkning 

Ingen kendte 

Phenobarbital 

70-140 

12-24 

40-170 

200 

Træthed, søvnighed, depression, 

dårlig hukommelse, hyperaktivitet (børn), osteopeni 

Alvorlige hudreaktioner, fostermisdannelser 

Phenytoin 

30-100 afhængig 

af plasma- 

koncen- 

tration 

5-17 

30-90 

100 

Nystagmus, diplopi, ataksi, kvalme, leverpåvirkning, dysartri, svimmelhed, gingival hyperplasi, hirsutisme, osteopeni 

Hypersensitivitets-syndrom, lymfom, aplastisk anæmi, polyneuropati, cerebellar degeneration, grå stær, 

nyresvigt, levernekrose, 

fostermisdannelser 

Pregabalin 

5-7 

1-2 

10-35 

80 

Svimmelhed, somnolens, hukommelsesproblemer, konfusion, perifere ødemer, vægtøgning, kvalme, opkastning, 

træthed, konfusion 

AV-blok, hypersensitivitetsreaktion, nyresvigt 

Primidon 

7-224) 

2-4 

20-60 

80 

Svimmelhed, træthed, 

irritabilitet, depression, osteopeni 

Alvorlige hudreaktioner, fostermisdannelser, 

Rufinamid

8-12 

 

15-90 

150 

Træthed, kvalme, opkastning, svimmelhed, somnolens 

Status epilepticus, 

hypersensitivitetssyndrom, nedsat QTc-interval 

Stiripentol 

4-13 

1-3 

15-95 

150 

Nedsat appetit, vægttab, hyperexcitabilitet, søvnforstyrrelser, døsighed, ataksi, nedsat muskeltonus, dystoni 

Hudreaktioner 

Topiramat 

20-30 

4-5 

6-30 

60 

Sedation, svimmelhed, ataksi, psykomotorisk langsomhed, påvirket tale, paræstesier, konfusion, nedsat koncentrationsevne, anoreksi, vægttab, nyresten, nedsat svedtendens 

Akut snævervinklet glaukom, metabolisk acidose 

Valproat 

11-20 

3-4 

200-650 

1.000 

Tremor, hovedpine, kvalme, opkastning, 

abdominalsmerter, diarré, sløvhed, vægtøgning, menostasi, hårtab 

Sjældent leversvigt (specielt børn < 2 år), akut hæmoragisk pancreatitis, hyperammonæmisk 

encefalopati, reversibel demenstilstand, fostermisdannelser 

Vigabatrin 

5-8 

1-2 

Anvendes ikke 

Anvendes 

ikke 

Træthed, svimmelhed, 

irritabilitet, depression, 

hovedpine, konfusion, 

vægtøgning, adfærds- og mentale forstyrrelser, psykoser 

Anfaldsforværring, irreversible synsfeltsdefekter, sjældent encefalopatisk syndrom 

Zonisamid 

50-70 

9-12 

30-120 

240 

Nedsat appetit, somnolens, adfærds- og psykiatriske forstyrrelser, svimmelhed, agitation, konfusion, dobbeltsyn, insomni 

Aplastisk anæmi, alvorlige hudreaktioner, status epilepticus 

1) Før 1. morgendosis eller sent om eftermiddagen ved medicin, der kun gives om aftenen (gælder alle). 

2) Ringeværdi/grænse er den værdi, hvorover det skønnes, at risikoen for betydelige bivirkninger er stor. Laboratoriet bør derfor give telefonisk besked til rekvirerende afdeling eller læge. Grænserne er ikke evidensbaserede, men udarbejdet på kliniske erfaringer, lavere hvor der er stor risiko for toksicitet, højere hvor risikoen er lav.
3) Gældende for det aktive phenytoin.
4) Men virkningen skyldes også den aktive metabolit phenobarbital. 

5) Uden interagerende co-medicinering. 

 

Referencer

1179. Sundhedsstyrelsen. Referenceprogram for epilepsi. 2005; , http://sundhedsstyrelsen.dk/publ/publ2005/CEMTV/Refprog_epilepsi/referenceprogram_epilepsi_180505.pdf (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1248. FDA. Statistical Review and Evaluation. Antiepileptic Drugs and Suicidality. 2008; , http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4372b1-01-FDA.pdf (Lokaliseret 6. juni 2016)
 
1620. Patsalos PN et al. Antiepileptic drugs - best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008; 49:1239-76, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18397299 (Lokaliseret 8. juni 2016)
 
1621. Krasowski MD. Therapeutic drug monitoring of the newer anti-epilepsy medications. Pharmaceuticals. 2010; 3(6):1009-35, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20640233 (Lokaliseret 23. maj 2016)
 
2509. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013; 54(3):551-63, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23350722 (Lokaliseret 23. maj 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...