Aminoglykosider til systemisk brug

J01GB

Revideret: 09.03.2017

Gentamicin og tobramycin er de markedsførte aminoglykosider til systemisk brug. De er baktericide. 

Anvendelsesområder

  • Alvorlige infektioner forårsaget af aminoglykosidfølsomme bakterier som ved sepsis, endocarditis, alvorlig urinvejsinfektion og peritonitis.
  • Aminoglykosider bør kombineres med β-lactamantibiotika, og de gives sjældent alene til behandling af systemiske infektioner.
  • Ved behandling af stafylokokinfektioner bør aminoglykosider anvendes i kombination med β-lactamasestabile penicilliner.

 

Hvis et aminoglykosid anvendes til behandling af infektioner forårsaget af Pseudomonas aeruginosa, skal det ske i kombination med piperacillin/tazobactam, ceftazidim, meropenem eller ciprofloxacin. 

 
Lokalanvendelse af aminoglykosider på hud og sår bør undgås på grund af risiko for sensibilisering af patienterne og resistensudvikling. Anvendelse af gentamicin som kugler eller i collagen (Gentacoll®) retfærdiggøres af høj lokal koncentration uden væsentlig systemisk optagelse. 


Aminoglykosider bør kun undtagelsesvis anvendes til patienter, som allerede har nyrepåvirkning pga. fx grundsygdom, shock eller reoperation efter et abdominalkirurgisk indgreb. 

Behandlingsvejledning

Aminoglykosider bør doseres én gang i døgnet. 

  

I behandlingsvejledningen er anvendt gentamicin som eksempel. 

  

Størrelsen af 1. dosis (opfyldningsdosis) 

Beregnes udelukkende ud fra legemsvægten, dvs. gentamicin 5 mg/kg. 

  

Størrelsen af 2. dosis 

Normal nyrefunktion 

Den beregnede dosis gives hver 24. time, og det er ikke nødvendigt at monitorere gentamicin-koncentrationen de første 3 dage. 

  

Ved nedsat nyrefunktion
Der er to doseringsmuligheder. 

Der opretholdes enten 24 timers doseringsinterval med reduceret dosis, eller den høje dosis med et forlænget doseringsinterval. Den sidste doseringsmetode bør foretrækkes, da et højt Peak/MIC ratio hermed opretholdes, og størst mulig klinisk effekt opnås.
Hvis nyrefunktionen er nedsat (GFR < 60 ml/min), bestemmes serum-/plasma-koncentrationen af gentamicin og evalueres i forhold til nomogrammet i figur 1. 

Hvis det ikke er muligt at få målt serum-/plasma-koncentrationen af gentamicin efter 1. dosis, gives 2. dosis som foreslået i tabel 1.
Nomogrammet (figur 1) viser serum-/plasma-koncentrationsniveauet af gentamicin i intervallet 6 til 14 timer efter indgift af en dosis på 5 mg/kg legemsvægt.
 

Til adipøse patienter
For overvægtige (BMI>25) udregnes en korrigeret legemsvægt/kropsvægt (ABW) ud fra højde i cm og vægt i kg (2340, 2341)

  • ABW = IBW + 0,4 x (vægt - IBW)
  • IBW (mænd) = 50 kg + 0,9 kg. pr. cm højde over 150 cm
  • IBW (kvinder) = 45 kg + 0,9 kg pr. cm højde over 150 cm

  

Beregn ABW her (idet (tobramycin er hydrofilt): 

Beregneren er fjernet pga. krav om CE-mærkning.   

Beregn BMI her: Beregning af Body Mass Index (BMI)

Med dette doseringsprincip er der med doser op til 7 mg/kg ikke set væsentlig risiko for nefrotoksicitet (defineret som stigning på mindst 4,5 mikrogram/ml i serum-kreatinin, eller 50% stigning i serum-kreatinin inden for 72 timer efter start af behandling) uanset alder eller vægt. 

  

Tabel 1. Størrelsen af 2. dosis af aminoglykosider ved nedsat nyrefunktion. 

Dosis gives ca. 24 timer efter 1. dosis. 

GFR

Gentamicin  

gives som 1 dosis/døgn 

> 60 ml/min. 5 mg/kg legemsvægt/døgn
10-60 ml/min. 2 mg/kg legemsvægt/døgn
< 10 ml/min. 0,5 mg/kg legemsvægt/døgn

Beregn eGFR her:  Beregneren er fjernet pga. krav om CE-mærkning.
Nomogram for dosering af gentamicin

Figur 1. Nomogram for dosering af gentamicin 5 mg/kg 1 gang daglig. Nomogrammet er en hjælp ved bestemmelse af det optimale doseringsinterval for den samme dosis på 5 mg/kg.

For at monitorere behandlingen og bestemme det optimale doseringsinterval (hver 24., 36. eller 48. time) 

Udtages en blodprøve til gentamicin-bestemmelse på et tilfældigt tidspunkt inden for intervallet 6 til 14 timer efter påbegyndt indgift. 

  

Koncentrationen vurderes i forhold til nomogrammet i figur 1. 

  • Hvis den målte koncentration falder inden for området mærket Q24, fortsættes med dosering hver 24. time.
  • Hvis den målte koncentration falder inden for området mærket Q36, fortsættes med dosering hver 36. time.
  • Hvis den falder inden for området mærket Q48, fortsættes med dosering hver 48. time.
  • Hvis den målte koncentration ligger uden for området, dvs. over den øverste linje, stoppes indgift af gentamicin, og koncentrationen følges for at finde det optimale tidspunkt for næste dosering.

  

Behandlingsvarighed

Varighed af behandling (≥ 5 dage) eller samtidig indgift af andre nefrotoksiske farmaka, specielt højdosis diuretica (1231, 1232, 1233), udgør risikofaktorer for udvikling af nefrotoksicitet.
Tre dages behandling er i langt de fleste tilfælde tilstrækkeligt.
Ved brug af gentamicin i mere end 3 døgn bør serum-koncentrationen bestemmes 1-2 gange om ugen ved stabil nyrefunktion. Ved ustabil nyrefunktion bør gentamicin-koncentrationen følges hyppigt, fx hver 2. dag. 


Ved behandling af endocarditis anbefales dosering én gang daglig, fordi: 

  • nyrefunktionspåvirkningen reduceres, og behandlingen kan derfor gives i længere tid
  • højere aminoglykosidkoncentration resulterer i øget drabseffekt sammen med β-lactamantibiotika og øget diffusion ind i vegetationer.

Patientsikkerhed

Gentamicin er ofte involveret i utilsigtede medicineringshændelser bl.a. på grund af: 

  • Manglende vurdering af risikopatienter
  • Mangelfuld kontrol af plasmakoncentration og/eller nyrefunktion
  • Bivirkninger/overset CAVE
  • Interaktioner med andre lægemidler, patienten aktuelt behandles med
  • Manglende kontrol af gentamicinkoncentration eller manglende opfølgning på måling af gentamicinkontration
  • Forkert brug af beregningsalgoritmer
  • Manglende dobbeltkontrol ved administration
  • For hyppig administration (højst én gang i døgnet)

 

Under de enkelte præparater findes et patientsikkerhedsfelt med korte beskrivelser af de mest almindelige alvorlige fejl, der er set med de pågældende lægemidler.  

Ønsker du yderligere information, kan du læse mere om: 

 

Bivirkninger

Alle aminoglykosiderne kan kumuleres i endolymfen og forårsage degeneration af receptorerne såvel i cochlea som i vestibulum med tunghørhed, døvhed, svimmelhed, øresusen og nystagmus til følge.  

Virkningen er kumulativ, og risikoen øges derfor ved langtidsbehandling, ved gentagne behandlinger - også med forskellige aminoglykosider - samt ved nedsat nyrefunktion eller anvendelse af store doser.  

  

Behandlingen med aminoglykosider bør kun på særlig indikation gives i mere end 5 dage. Ved længerevarende behandling, fx ved behandling af endocarditis, er det vigtigt at følge serumkoncentration og nyrefunktion. Funktionen af 8. hjernenerve bør kontrolleres. Optræder svimmelhed, øresusen eller tunghørhed over for høje toner, bør behandlingen om muligt omgående seponeres. Symptomerne kan optræde i nogen tid (1-2 uger) efter seponering af behandlingen, og bivirkningerne er kun i ringe grad reversible.  

  

Alle aminoglykosider har en neuromuskulært blokerende effekt, som også kan ses efter lokal anvendelse, fx intraperitonealt under operation.  

  

Patienter med myasthenia gravis eller patienter i behandling med stoffer med neuromuskulært blokerende virkning er særligt følsomme. Denne bivirkning kan føre til apnø. Antidot er neostigmin. 


Alle aminoglykosider er nefrotoksiske, og nyrefunktionen bør derfor altid kontrolleres. Ved kortvarig behandling med de anbefalede doser ses nyrebeskadigelse sjældent. De nefrotoksiske symptomer er i reglen reversible. 


Allergiske reaktioner i form af hududslæt og drug fever ses af og til, hyppigst efter streptomycin. Kontaktdermatitis hos plejepersonalet forekommer og må forebygges ved omhyggeligt at undgå hudkontakt med aminoglykosider. Derfor bør lokalanvendelse af aminoglykosider på hud og sår undgås.
 

Bloddyskrasi er beskrevet i sjældne tilfælde. 

Interaktioner

Den baktericide virkning forstærkes af β-lactamantibiotika. Den hæmmes af tetracycliner, chloramphenicol og polymyxiner.  

Den neuromuskulære blokade forstærkes af neuromuskulært blokerende midler. 

Den nefrotoksiske virkning kan forstærkes af polymyxin, ciclosporin og loop-diuretika. Loop-diuretika hæmmer den renale tubulære ekskretion af gentamicin og øger risikoen for nefro- og ototoksicitet. Ved anvendelse af loop-diuretika i store doser i forbindelse med behandling af shocknyrer ved septisk shock skal der udvises særlig forsigtighed.
Cisplatin i kombination med et aminoglykosid kan medføre irreversibel nyreskade og for carboplatin også ototoksicitet. Efter indgift af cisplatin er patienten formentlig disponeret for den nefrotoksiske virkning gennem lang tid. 

Graviditet

Ototoksicitet hos fosteret har været meddelt for ældre udgåede aminoglykosider.  

Nyere aminoglykosider udgør tilsyneladende ikke samme risiko for fosteret, men data er sparsomme. 

Anvendelse kan være nødvendig ved alvorlige infektioner (svær sepsis, endocarditis), men behandling bør ske i samarbejde med en mikrobiolog. 

Farmakodynamik

Se Antibiotika virkemåde og resistens

  

Mikrobiologisk virkningsspektrum

Aminoglykosiderne har stort set samme spektrum. De virker især på gramnegative stave, hvorimod de kun har ringe virkning på grampositive kokker med undtagelse af Staphylococcus aureus, som er følsom. 

Anvendes dog i kombination med β-lactamantibiotika i behandlingen af streptokok- og enterokokendocarditis pga. synergistisk effekt. 

Aktiviteten af tobramycin over for Pseudomonas aeruginosa er 3-4 gange højere (~ lavere MIC-værdier) end for gentamicin.  

Grampositive stave og gramnegative diplokokker er kun lidt følsomme.  

Alle anaerobe bakterier er resistente.  

Alle aminoglykosider virker på Mycobacterium tuberculosis

  

Resistensforhold

Se Antibiotika virkemåde og resistens

  

På trods af et konstant forbrug af aminoglykosider siden 1970'erne på danske sygehuse er resistens over for aminoglykosider hos Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus stadig sjælden (ca. 4%), og aminoglykosider kan derfor anvendes i den empiriske behandling ved sepsis af ukendt årsag.   

  

Hos E. coli og Klebsiella spp., der producerer ESBL (extended spectrum β-lactamaser), er gentamicinresistens ikke sjældent forekommende, mens bakterierne ofte er følsomme for amikacin.
Den baktericide effekt af aminoglykosider er direkte proportional med koncentrationen og når den maksimale effekt ved 10-12 gange MIC for den inficerende bakterie.  

  

Da der er stor variation i distributionsvolumenet hos forskellige individer, gælder det om at dosere med så høj en dosis som muligt under hele behandlingen for at få tilstrækkelig initial koncentration hos alle patienter. 

Farmakokinetik

Aminoglykosider gives intravenøst. De fordeler sig i vandfasen og passerer kun i ringe grad den intakte blod-hjernebarriere.
Udskillelsen sker næsten udelukkende ved glomerulær filtration, 60-90% af den indgivne dosis genfindes i aktiv form i urinen det første døgn. Kun ubetydelige mængder udskilles med galden, hvor koncentrationen højst kan nå op på serumkoncentrationen.  

Ved nedsat nyrefunktion sker der let kumulation i organismen med forøget risiko for toksiske bivirkninger.  

Se endvidere Effekt i relation til farmakokinetik og farmakodynamik

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Gentamicin Gentamicin "B. Braun"
B. Braun Medical
infusionsvæske, opløsning  1 mg/ml 10 x 80 ml   147,43
Gentamicin Gentamicin "B. Braun"
B. Braun Medical
infusionsvæske, opløsning  3 mg/ml 10 x 80 ml   103,39
Gentamicin Gentamicin "B. Braun"
B. Braun Medical
infusionsvæske, opløsning  3 mg/ml 10 x 120 ml   100,57
Gentamicin Hexamycin
Sandoz
injektionsvæske, opl.  40 mg/ml 10 amp. a 2 ml   117,33
Gentamicin Hexamycin
Sandoz
injektionsvæske, opl.  40 mg/ml 10 amp. a 3 ml   98,55
Tobramycin Nebcina®
Eurocept International
injektionsvæske, opl.  40 mg/ml 10 x 2 ml   175,91

Referencer

351. Einarson A, Shuhaiber S, Koren G. Effects of antibacterials on the unborn child: what is known and how should this influence prescribing. Paediatr Drugs. 2001; 3(11):803-16, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11735666 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
907. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(3):650-5, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7793867 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
909. Madsen H, Brøsen K, Frimodt-Møller N et al. Antibiotika og overvægt. Ugeskr Læger. 2005; 167(21):2266-70, http://ugeskriftet.dk/videnskab/antibiotika-og-overvaegt (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1231. Raveh D, Kopyt M, Hite Y et al. Risk factors for nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily aminoglycosides. QJM. 2002; 95(5):291-7, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978900 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1232. Prins JM, Weverling GJ, de Blok K et al. Validation and nephrotoxicity of a simplified once-daily aminoglycoside dosing schedule and guidelines for monitoring therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40(11):2494-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8913452 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1233. Traynor AM, Nafziger AN, Bertino JS Jr. Aminoglycoside dosing weight correction factors for patients of various body sizes. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(2):545-8, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7726530 (Lokaliseret 19. maj 2016)
 
1546. Bearden DT, Rodvold KA. Dosage adjustments for antibacterials in obese patients. Applying clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 2000; 38:415-26, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10843460 (Lokaliseret 7. juni 2016)
 
 
 
Gå til toppen af siden...